核苷碱基修饰带来新冠mRNA疫苗——2023年诺贝尔生理学或医学奖

10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。匈牙利塞格德大学Katalin Karikó教授和美国宾夕法尼亚大学Drew Weissman教授因“核苷碱基修饰相关发现实现有效COVID-19 mRNA疫苗开发”（“for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19”）而获得该奖项。

Katalin Karikó教授，1955年出生于匈牙利索尔诺克，1982年获得塞格德大学博士学位，1985年开始，先后在匈牙利科学院、天普大学等机构进行博士后研究。1989年，她被任命为宾夕法尼亚大学助理教授，直到2013年。之后，她成为BioNTech RNA Pharmaceuticals的副总裁并升职为高级副总裁。自2021年以来，她一直担任塞格德大学的教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的兼职教授。

Drew Weissman教授，1959年出生于美国马萨诸塞州。他于1987年在波士顿大学获得医学博士学位。他在哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心接受临床培训，并在美国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，Weissman在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组，主攻疫苗研究。

2020年初开始的新冠大流行时至今日任然余波犹存，在缺乏特效药的情况下，提前接种疫苗已经成为人们（尤其是高危易感人群）抵抗不断突变的新冠病毒的几乎唯一有效的方法。这两位诺贝尔奖获得者的发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，并且对于以创纪录的速度开发有效的mRNA疫苗至关重要。

疫苗大家都不陌生，没有打过疫苗的人少之又少。大流行之前，我们接触的疫苗多是灭活病毒疫苗或减毒病毒疫苗，这些疫苗为人类预防小儿麻痹症、麻疹和黄热病等流行性疾病立下了汗马功劳。除了基于全病毒的疫苗，后来的科学家们还开发了基于抗原蛋白和载体的疫苗。无论哪一种传统疫苗，都需要大规模的细胞培养，这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和疾病大流行的可能性。在我们的细胞中，DNA编码的遗传信息被转移到信使RNA (mRNA) 中，而mRNA可被看作是蛋白质生产的“模板”。在20世纪80年代，科学家发现了被称为“体外转录”的方法，无需细胞培养即可生产mRNA，此后将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始兴起，但前方障碍仍有不少。体外转录的mRNA被认为不稳定且难以递送，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA会引起炎症反应。

传统疫苗

这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她一直致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。20世纪90年代初，她还是宾夕法尼亚大学的助理教授，在说服研究资助方相信她的项目十分重要时，她遇到了困难，尽管如此，她仍然想方设法坚持mRNA治疗的相关研究。Karikó的一位新同事是免疫学家Drew Weissman，他的研究兴趣与树突状细胞有关，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

Karikó和Weissman注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，这导致它们被激活并释放炎症信号分子。不过有意思的是，体外转录的mRNA被识别为外来物质，但源自哺乳动物细胞的mRNA却并没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到，肯定存在一些关键的性质以区分不同类型的mRNA。

RNA包含四种碱基，A、U、G、C，分别对应DNA中的A、T、G和C。Karikó和Weissman知道哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则没有，于是，他们猜测是否这些修饰的不同导致了不希望的炎症反应。为了研究这个问题，他们制造了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学修饰，并将其递送给树突状细胞。结果相当惊人：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎观测不到。可以说，这是我们理解细胞如何识别和响应不同类型mRNA的一个范式变化。Karikó和Weissman立即意识到他们的发现对于将mRNA用于治疗来说具有深远的意义。这些开创性成果发表于2005年，比COVID-19大流行早了15年。

mRNA包含的四种不同碱基示意图

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman发现，与未经修饰的mRNA相比，经碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。这种效果要归因于一种调节蛋白质产生的酶的活性降低。碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质的产生，从而消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，几家公司开始致力于开发基于mRNA的治疗方法。针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒疫苗也陆续投入研发，重要的是，后者与新冠病毒SARS-CoV-2密切相关。COVID-19大流行爆发后，两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报道，这两种疫苗的保护效果约为95%，在2020年12月获得监管机构批准。mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这也为利用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路。在未来，这项技术还可能用于递送蛋白质药物以及治疗某些类型的癌症。

基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也被迅速研发出来，全球共接种了130多亿剂COVID-19疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并在更多人中预防了严重疾病，使社会得以开放并恢复到正常状态。

关键论文

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol. Ther. 16, 1833–1840 (2008).

Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).

注：以上内容编译自诺贝尔奖官方网站，图片等内容版权归属于Nobelprize.org

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