脑部乙酰胆碱受体正电子发射断层成像

乙酰胆碱受体由于在神经系统疾病和神经退行性疾病伴随的认知能力降低以及心血管损伤等疾病中发挥着重要作用，逐渐成为一类非常具有潜力的诊疗靶点。乙酰胆碱受体主要分为G-蛋白偶联型毒蕈碱乙酰胆碱受体（简称M型受体）和离子通道型烟碱乙酰胆碱受体（简称N型受体）两大类。M型受体有可以分为M1、M2、M3、M4和M5五种亚型。N型受体作为同源性或异源性五聚体，共有12种亚单元（α2−10和β2−4）。在哺乳动物脑中，最常见的N型受体亚型为同源性α7 N型受体和异源性α4β2 N型受体。

近年来，正电子发射断层成像 (PET) 作为一种非侵入性分子成像工具，有助于揭示受体在中枢神经系统以及疾病发生与发展中的功能或影像，在实时评估生物化学过程以及疾病发生与发展阶段方面得到了广泛应用。本综述系统总结了靶向乙酰胆碱受体的PET分子探针的研究进展，围绕不同亚型，重点介绍了乙酰胆碱受体PET分子探针的结构设计、药理学性质、放射性化学合成方法以及临床前和临床评价。

总结来说，选择性靶向乙酰胆碱受体的 PET 分子探针研发仍然是一个充满活力且发展迅猛的研究领域，这为加深我们对这些受体及其相关疾病的认知带来了巨大希望。尽管目前已经有相当多的PET 分子探针被发展出来用于靶向乙酰胆碱受体，其中大多数都止步于临床前研究。最主要的挑战在于依赖血流的分子探针累积，这妨碍了对相关组织中的乙酰胆碱受体进行准确可靠的定量。其他问题还包括分子探针的代谢不稳定性、有限的结合特异性以及较差的穿透血脑屏障能力。因此，未来靶向乙酰胆碱受体PET 分子探针的研发应结合传统的药物化学，进行合理的药理学作用机制设计，包括正构（orthosteric）、变构（allosteric）和双位点（bitopic）结合作用机制，以优化配体性质。此外，虽然已经有多个靶向乙酰胆碱受体PET 分子探针进入临床评估阶段，但其中绝大多数都侧重于脑部乙酰胆碱受体的成像。随着全身PET的出现，深入了解外周乙酰胆碱受体可以作为与相关中枢神经研究相辅相成的一项具有重要意义的方向。总而言之，靶向乙酰胆碱受体PET 分子探针的开发和应用将对乙酰胆碱受体相关疾病的诊断和治疗意义重大。

这一综述论文近期发表于药物化学顶尖杂志Journal of Medicinal Chemistry 上。共同第一作者为南京林业大学青年教师张晶晶博士和北京师范大学付化龙博士，共同通讯作者为南京林业大学陈振教授和埃默里大学Steven H. Liang教授。

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Imaging Cholinergic Receptors in the Brain by Positron Emission Tomography

Jing-Jing Zhang, Hualong Fu, Ruofan Lin, Jingyin Zhou, Ahmed Haider, Weiwei Fang, Nehal H. Elghazawy, Jian Rong, Jiahui Chen, Yinlong Li, Chongzhao Ran, Thomas L. Collier, Zhen Chen*, and Steven H. Liang*

J. Med. Chem., 2023, 66, 10889–10916, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00573

陈振教授介绍

南京林业大学化学工程学院教授，江苏省特聘教授，博士生导师。

2013年本科毕业于天津大学，2019博士毕业于天津大学，师从国家杰出青年马军安教授；2017-2020年，在美国哈佛医学院/麻省总医院进行博士后研究，合作导师为Steven H. Liang教授；2020-2021年，博后就职于瑞士洛桑联邦理工学院，合作导师为Nicolai Cramer教授。主要从事含氟药物研发、医学成像探针及林源天然产物合成与结构改造等领域研究。在Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Sci. Trans. Med.、J. Hepatol.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Acta Pharm. Sin. B、J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等国际著名期刊发表论文40余篇。目前担任Frontier in Catalysis编委。

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