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Nano Lett. | 基于细胞质中双调控途径的核蛋白靶向技术

英文原题:Targeting Proteins in Nucleus through Dual-Regulatory Pathways Acting in Cytoplasm

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通讯作者:娄筱叮,中国地质大学(武汉)

作者:Xia Wu (吴霞), Jing-Jing Hu (胡晶晶), Lulu Chen (陈璐璐), Zhaojun Chen (陈昭君), Tingting Wang (汪婷婷), Feng Wu (吴风), Jun Dai (戴俊), Fan Xia (夏帆), Xiaoding Lou (娄筱叮) 


背景介绍


细胞核作为细胞的控制中心,除了大量的遗传物质外,还含有丰富的蛋白质。目前,核蛋白已成为最具吸引力的治疗靶标之一,以核蛋白为靶点的治疗体系越来越多,如靶向细胞核拓扑异构酶II的多柔比星(DOX)和依托泊苷等。然而,由于细胞核独特双层膜结构,多数治疗体系进入细胞后不能有效地通过核孔,也难以克服拥挤的核环境与靶蛋白发生反应。如研究报道,典型的抗癌药物DOX在细胞内化后,只有微量的游离DOX能达到细胞核。因此,本工作旨在提出一种作用于细胞质的、具有双调控途径的多肽纳米复合体新技术,在无需进入细胞核的条件下即可实现调控核蛋白的目的。

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图1. 具有双调控效应的多功能复合体PKK-TTP/hs在细胞质中靶向降低核hTERT蛋白的示意图


文章亮点


近日,中国地质大学(武汉)娄筱叮教授Nano Letters上发表了基于细胞质中双调控途径的核蛋白靶向技术研究。首次提出了一种无需进入细胞核的、具有双调控效应的多肽纳米复合体技术,在细胞质中成功实现核蛋白的调控。端粒酶是在细胞中负责染色体末端端粒延长的一种核糖核蛋白聚合酶,端粒酶活性的激活是细胞永生化的关键步骤,赋予细胞无限增殖的能力。端粒酶的表达激活主要取决于具有催化活性的人端粒酶逆转录酶蛋白(hTERT)的调控。因此,研究者选择作为端粒酶限速酶的hTERT作为靶蛋白,设计了多肽-聚集诱导发光多功能纳米复合体PKK-TTP/hs并探究其对核hTERT的调控作用(图1)。该复合体一方面可携带人端粒酶逆转录酶的小干扰RNA(命名为hs)在细胞质中发挥沉默基因作用,抑制细胞核蛋白的源头合成,从而减少核蛋白的输入。另一方面,该复合物在光照射下能够产生适量的活性氧(ROS),ROS可促进hTERT蛋白从细胞核易位到细胞质,从而促使核蛋白输出。通过减少核hTERT的输入及增加核hTERT输出效果,协同降低核hTERT蛋白总量,最终实现核hTERT蛋白的靶向抑制调控。

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图2. 具有双调控途径的PKK-TTP/hs复合物在裸鼠瘤内的hTERT蛋白调控作用及抗肿瘤增殖效果


在采用异种移植肿瘤细胞的裸鼠实验中,研究者分别进行实验组(PKK-TTP/hs+L)及各个对照组研究进行研究,探究具有双调控途径的复合物在体内的hTERT蛋白调控作用及抗肿瘤增殖效果(图2)。裸鼠移植瘤相对体积显示,PKK-TTP/hs+L显著抑制肿瘤进展(抑制率71.9%)。肿瘤组织免疫荧光成像结果显示:1)与PBS和PKK-TTP相比,PKK-TTP/hs检测到的细胞核hTERT蛋白红色信号较少(如图2E白色箭头所示),说明hs能有效抑制hTERT蛋白表达,减少核蛋白的输入;2)白光照射后,细胞质中信号明显增强,证明ROS具有有效的核蛋白易位作用,增加核蛋白的输出;3)PKK-TTP/hs+L组中的核hTERT蛋白的减少程度最大(42.3%),说明双重调控效应对核hTERT蛋白的协同抑制效率最高(图2F)。综上,研究者通过这种双调控途径成功地在小鼠体内降低了核hTERT蛋白的含量,达到了抑制肿瘤增殖的效果。该工作绕过了直接进入细胞核的挑战,为调控核蛋白提供了一种有效的策略。


总结/展望


娄筱叮研究团队基于细胞质中双调控途径的核蛋白靶向技术研究。提出一种无需进入细胞核的具有双调控效应的多肽纳米复合体策略,在细胞质中成功实现核蛋白调控。该技术可以绕过核孔的阻碍,最终完成对核蛋白的干扰。上述结果表明,本文设计的作用于细胞质中的具有双调控途径的多功能复合物策略,为调控核蛋白相关研究提供了新的思路。


相关论文发表在Nano Letters上,中国地质大学(武汉)博士后吴霞为文章的第一作者,娄筱叮教授为通讯作者。


通讯作者信息:

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娄筱叮教授 

中国地质大学(武汉) 材料与化学学院

娄筱叮,国家重点研发计划青年项目首席科学家,国家优秀青年科学基金获得者,国家高层次人才特殊支持计划青年拔尖人才项目,湖北省杰出青年基金获得者。娄筱叮教授专注于活细胞中蛋白质检测分析研究,针对目前活细胞中蛋白质检测方法的局限性,选取抗体识别位点处的多肽序列,设计穿过细胞膜屏障的多肽序列,合成光稳定性优异的信号分子,使用多种方法共价连接功能模块,开发模块化多肽探针系统,实现了复杂活细胞环境中蛋白质的精准识别与定量、动态分析。目前已在国际核心期刊上发表/接收SCI论文169篇(高被引论文15篇)。相关研究成果被国际知名刊物引用8000余次,H因子为54。


课题组网站:https://grzy.cug.edu.cn/louxiaoding/zh_CN/index.htm 


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Nano Lett. 2023, 23, 12, 5811–5821

Publication Date: June 8, 2023

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c01815 

Copyright © 2023 American Chemical Society


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