当新甾体撞上环加成：“甾”劫难逃

近日，南方科技大学李闯创（点击查看介绍）团队在顶级期刊Accounts of Chemical Research 上发表了题为“Total Synthesis of abeo-Steroids via Cycloaddition Strategy”的特邀评述性文章。该文系统总结了李闯创团队发展的若干新型的环加成策略，以及成功完成的一系列具有重要生物活性与挑战性的新型甾体全合成；该文注重从合成策略的演变方面进行陈述，同时也对合成经验和教训进行了总结，并对该领域未来的研究方向进行了展望。这也是该团队的第二篇Acc. Chem. Res.文章。

李闯创团队的新型甾体全合成。图片来源：Acc. Chem. Res.

甾体（steroids）是一类结构独特和数量庞大的天然产物。通常，其分子母核中都含有[6-6-6-5]四环碳骨架，亦称甾核（steroid nucleus）（图1A）。地球上的绝大多数生物体（包括人体）都能合成甾体化合物，具有重要的生理功能调节的作用。对甾体的研究，不仅在有机合成的发展历史中占有非常重要的地位，还极大地推动了药物化学和制药领域的发展。目前，已上市的甾体药物超过100种，在化学药物体系中占有重要的地位，是仅次于抗生素的第二大类药物，被广泛应用于治疗风湿性关节炎、哮喘、淋巴性白血病、过敏性疾病、人体器官移植、肿瘤、皮肤病、内分泌失调等疾病，国际医药市场需求巨大。另外，甾体避孕药的研发成功，是人类生育控制的划时代成就，也促使了孕激素化学的深入研究。

甾体的研究历史简介

图1. 甾体化合物的研究简介

对甾体的研究最早可以追溯到18世纪，但进入20世纪后才开始迅速发展，“辉煌时刻”为20世纪20年代至70年代。在这辉煌的半个多世纪里，有多达十几位科学家因为在甾体化合物领域的卓越研究而获得诺贝尔奖，足见其重要性。在此期间，甾体的生物合成途径也被证实：角鲨烯（squalene）在酶的作用下发生环化转换成羊毛甾醇（lanosterol）（图1B）；羊毛甾醇再经过其他生物转化，可以生成胆固醇以及激素分子等。

对经典甾体的全合成开始于20世纪30年代，有几个重要的里程碑事件值得关注（图1C）。1939年，美国化学家Bachmann教授完成了首个甾体天然产物马萘雌酮（equilenin）的全合成；1951年，美国化学家Woodward教授完成了肾上腺皮质激素可的松（cortisone）的首次全合成；1971年，美国化学家Johnson教授完成了天然孕激素孕酮（progesterone）的首次全合成；1979年，美国化学家Volhardt教授完成了天然雌激素雌酮（estrone）的首次全合成，随后，英国化学家Pattenden教授于2004年也完成了雌酮的全合成。

近些年来，具有高氧化态的复杂甾体天然产物成为新的研究热点。1996年，美国化学家Stork教授完成了强心苷类化合物洋地黄毒甙元（digitoxigenin）的首次全合成。随后，日本化学家Nakada教授于2007年也完成了洋地黄毒甙元的全合成。2008年，加拿大化学家Deslongchamps教授完成了强心苷类化合物乌本甙元（ouabagenin）的首次全合成。随后，美国化学家Baran教授（2013年）、日本化学家Inoue教授（2013年）、美国化学家Nagorny教授（2019年）和中国化学家汤文军教授（2023年）等也分别完成了乌本甙元的全合成。

甾体的工业化合成

早期，甾体的获得主要是通过提取的方式，来源稀缺且单一，收集比较困难。比如，1939年诺贝尔化学奖得主（因在甾体性激素方面的研究而获奖）德国化学家Butenandt教授为了提取雌酮和孕酮等甾体性激素专门收集了数吨的尿液。这种获取方式在早期的基础研究阶段还可以勉强维持，但到了药物研发和临床阶段就成为了瓶颈。

研究者通过人工半合成办法最终成功解决了甾体的原料供应问题。在此列举两个比较重要的工业化路线（图2）。一个工业化路线从20世纪40年代开始，美国化学家Marker教授完成了以薯蓣皂甙元（diosgenin）为原料的三步降解法，可合成一系列的甾体化合物。另一个工业化路线从20世纪50年代开始，美国Merck公司化学家以胆汁酸（bile acid）为原料，通过大约30步合成醋酸可的松。

值得一提的是，1959年，在极为困难的条件下，我国著名有机化学家黄鸣龙院士以国内的薯蓣皂甙元为原料，经过七步转化成功实现了醋酸可的松的工业化生产，填补了我国甾体药物工业的空白，使我国成为了当时能生产甾体激素的少数国家之一。黄鸣龙院士被誉为我国甾体化学和甾体药物工业的奠基人。

图2. 甾体工业化生产的代表性合成工艺

代表性的甾体药物

图3. 美国年销售总额TOP 100的甾体药物（2013年度）

目前，在美国已上市的甾体药物超过100种。而据估计，在全世界用于临床治疗的甾体药物可能超过400种。在此列举几个代表性的药物。

1996年，美国FDA批准糠酸氟替卡松（fluticasone furoate）上市，用于治疗过敏性鼻炎（图3）。同年，又批准丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。这两款甾体药物2022年的年销售额均超10亿美元，且常年位列全美畅销药TOP 100榜单。

1997年，美国FDA批准布地奈德（budesonide）上市，用于治疗支气管哮喘（图3），是一线抗炎药和局部作用的糖皮质激素。这款甾体药物2013年位列全美畅销处方药TOP 100榜首，2022年年销售额超30亿美元。同年，又批准莫米松（mometasone）用于治疗各种皮肤病和过敏性鼻炎。

2000年，美国FDA批准睾酮素（testosterone）上市，用于治疗性腺机能减退（图3）。

2011年，美国FDA批准醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）上市，用于治疗前列腺癌（图3）。这款甾体药物2022年的年销售额超17亿美元。

变型甾体的发现和结构

图4. 变型甾体天然产物合成简介。图片来源：Acc. Chem. Res.

以上所介绍的甾体研究，都有一个共同的特点，即所有甾体都具有经典的[6-6-6-5]四环碳骨架，它们被统称为经典甾体（classical steroids）。这类甾体化合物的提取分离、合成以及应用研究在上个世纪已经研究的非常透彻和成功，并且上市了多达上百款的药物。

近年来，随着研究的深入，越来越多的骨架新颖和独特的甾体被分离出来。它们都或多或少的与经典的[6-6-6-5]四环碳骨架不同，在环系结构上发生了重大改变或者变异（图4）。这其中有一大类天然产物可以普遍认为是原先的[6-6]-A/B并环发生了重排，生成了具有[5-7]-A/B并环或者[7-5]-A/B环系，甚至桥环体系的新的甾体化合物。这类变异的甾体化合物统称为变型甾体（abeo-steroids）。

变型甾体的全合成之旅

在这些变型甾体的结构发表之后，特别是由于结构的改变，生物活性功能也随之发生了变化，叠加变型甾体的原料来源稀缺，无法满足研发需求，有机合成化学家们随即着手探索变型甾体的全合成。然而，由于环系的改变，简单的套用合成经典甾体的方法很难行得通，开发新的普适高效的合成策略势在必行。在过去的六年时间里，李闯创团队设计发展了一系列新型的环加成反应，并率先完成了数个具有挑战性的变型甾体的全合成。

从结构上看，此类变型甾体普遍具有环张力更大的七元环，甚至具有罕见的桥环体系。面对这种极其复杂和罕见的结构，很长一段时间，有机合成化学家们没有找到可行的合成方法，其全合成挑战的难度可想而知。

比如，变型甾体cyclocitrinol（图4）是在2000年被分离报道的一类新型的变型甾体。它含有一个独特的[4.4.1]-A/B双环桥环体系。美国哥伦比亚大学Leighton教授历经15年以上的合成研究，未能够实现其全合成。

2018年，李闯创团队利用本课题首创的Type II [5+2]环加成反应高效简洁的完成了cyclocitrinol的国际上首次不对称全合成（JACS, 2018, 140, 5365, 点击阅读详细）。随后，上海有机所桂敬汉课题组也漂亮地完成了cyclocitrinol的仿生半合成。

2020年，李闯创团队完成了变型甾体bufospirostenin A的国际上首次不对称全合成（JACS, 2020, 142, 12602, 点击阅读详细）。随后，上海有机所桂敬汉课题组（2021年），北京大学的杨震课题组（2022年）也分别出色地完成了bufospirostenin A的半合成。

2021年，李闯创团队完成了变型甾体phomarol的国际上首次不对称全合成（CCS Chem. 2021, 3, 348, 点击阅读详细）。随后，上海有机所桂敬汉课题组于2023年也高效地完成了phomarol的全合成。

2023年，李闯创团队完成了孪生变型甾体bufogargarizin A和B两个分子的国际上首次不对称全合成（JACS, 2023, 145, 2098, 点击阅读详细）。

综上，李闯创团队深耕变型甾体全合成多年，发展了若干新型的环加成策略，并成功完成一系列具有重要生物活性与挑战性的变型甾体首次全合成。在本论文中总结的研究经验为变型甾体及其它天然产物的全合成研究提供了重要的借鉴意义，也为后继开展拥有自主知识产权的创新药物的进一步药物化学研究奠定了基础。需要指出的是，相比于深入透彻的经典甾体的研究，变型甾体的研究还处于起步阶段，需要更多的化学家参与进来，进而完成大量自由探索的基础研究，为未来取得技术突破提供充足的物质基础。

值得一提的是，这是李闯创团队的第二篇Acc. Chem. Res.文章。近年来，李闯创团队还发展了新型的[5+2]环加成反应，并利用该反应完成了多个具有挑战性的桥环天然产物全合成（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of abeo-Steroids via Cycloaddition Strategy

Long Min, Li-Ping Zhong, and Chuang-Chuang Li*

Acc. Chem. Res., 2023, DOI: 10.1021/acs.accounts.3c00350

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