武汉大学阴国印/上海人工智能实验室李玉强Angew：碱调控的环己烯1,3-区域和立体选择性碳硼化反应

随着现代药物化学的研究与发展，药物逐步从二维结构发展到三维结构，也逐步从对称结构发展到不对称结构。通过打破原有生物活性分子的平面结构以及对称结构可以实现对原有分子的修饰改良。环己烷作为苯环最简单的饱和生物电子等排体，是药物分子中重要的结构单元。通过对活性分子中苯环的去平面化修饰，可以显著改善药物的生理活性。例如，PPE的苯环去平面化（图1A）产生完全脂肪族的CHPE分子，显示出对D₄多巴胺受体（D₄ DAR）更强的结合亲和力。类似地，用饱和环己烷骨架取代NVP-ABE171的苯甲酸部分，可以显著增加其溶解性，从而促进治疗慢性肺阻塞（COPD）的临床候选药物的发现进程。1,3-二取代的环己烷作为一种三维非对称的环己烷骨架，广泛存在于药物、天然产物中，一直以来都是合成化学和药物化学领域重点关注对象。然而目前制备的合成的方法（如：苯环的氢化、Diels-Alder反应、C-H键活化官能团化等）还存在一些局限性，如原料需预先合成、反应条件苛刻、底物范围窄等。因此，开发新的高效、简便和通用的方法具有重要的科学意义和应用价值。

近日，武汉大学高等研究院阴国印教授和上海人工智能实验室李玉强博士在Angewandte Chemie International Edition 上发表研究论文，报道了一种从廉价环己烯合成高附加值1,3-二取代环己烷的通用方法。该研究为环己烯的1,3-双官能团化反应的首次报道，不仅为简单环状烯烃的转化利用和功能分子的高效合成提供了新的途径和思路，同时也为利用分子骨架的特性来突破脂肪环烷烃上金属链行走难以调控反应位点的瓶颈提供了理论基础（图1D）。

图1. 通过迁移碳硼化策略合成1,3-二取代环己烷

作者受烯烃迁移聚合反应以及前期对烯烃迁移双官能团化研究（Science, 2022, 376, 749-753, 点击阅读详细; J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 20027-20034, 点击阅读详细; Nat. Catal., 2020, 3, 951-958）的启发。设想通过廉价的环己烯作为原料，利用烯烃迁移碳硼化策略，实现简单脂肪环上迁移双官能团化反应（图1C）。然而这样的迁移策略实现绝非易事，其所面临的难题也是显而易见的。（1）如何控制迁移的区域选择性？在以往的迁移策略实现的过程中都需要有可以稳定金属的反应位点（例如：硼原子、氮原子或者芳基的α位），而简单的脂肪环并没有这类稳定环境。目前只有在烯烃聚合领域（图1B），使用钯催化剂实现了环己烷上特定位点的迁移聚合过程，且迁移位点为位阻较小的远端（4-位）；（2）如何控制环上的立体选择性？由于金属氢物种的迁移反插入过程，可能会出现翻转从而导致立体构型的反转。立体构型的不同往往会造成生物活性、物理性质的差异。其次，倘若无法控制，势必会造成分离困难，显著影响反应的应用性。

图2. 反应发现和阐明碱对区域选择性的影响

作者首先使用环己烯1a，联硼酸频哪醇酯（B₂pin₂，2）和苄基卤化物3a为模型底物对反应条件进行筛选优化（图2A）。经过大量的实验，得到了最优反应条件：即在乙二醇二甲醚氯化镍（NiCl₂•DME）为催化剂、无需额外添加配体、甲醇锂（LiOMe）作碱、N -甲基-2-吡咯烷酮（NMP）为溶剂的条件下于50 °C反应12 h，以96%的产率分离得到1,3-顺式苄基硼化产物（4a）。在筛选过程中，作者发现碱可以调控区域选择性，即甲醇钠作为碱得到1,2-加成产物，甲醇锂得到1,3-加成产物。为了明晰碱的调控作用，作者使用CV、³¹P NMR监测实验和DFT理论计算进行了机理的深入研究。机理研究表明：碱调节联硼酸频哪醇酯的还原能力差异，是决定区域选择性的关键。更进一步发现，还原后形成的Ni-Bpin中间体中镍的价态是迁移的决定性因素。具体来讲，使用NaOMe作为碱会增强硼试剂的还原能力（图2B、2C），导致还原为Ni(0)。与此同时（图2D、2E），在卤化物存在的情况下，Ni(0)可以进一步转化为Ni(II)并与Ni(0)发生归中反应生成Ni(I)，接着转金属生成[Ni^I]-Bpin。而在以LiOMe作为碱时，Ni(II)未经历还原过程直接转金属生成[Ni^II]-Bpin。随后，烯烃插入后生成两种不同价态的烷基镍物种，对于一价镍物种的氧化加成比β-H消除更有利，使得反应主要得到1,2-加成产物。与此相反，二价镍物种则更容易先发生β-H消除的过程从而导致主要得到迁移加成产物（图3）。详情可见原文。

图3. 1,3-区域选择性加成中碱的作用

接下来作者进行了底物拓展（图4），一系列取代的苄基卤化物、烷基卤化物、芳基卤化物都可以很好兼容该反应，以中等至优异的产率提供了相应的硼酸酯，具有良好的区域和立体选择性。克级放大实验也获得了良好的产率并保持了高选择性，证实了该方法的可扩展性和实用性。值得一提的是该反应可以通过卤素交换的方法实现对烷基氯、溴和碘的拓展。随后作者拓展了烯烃的范围（图5A），一系列取代的环己烯、环戊烯都可以得到良好的收率并通过单晶衍射进行了结构确定。使用手性底物（1c）时，可以很好实现环己烷上的1,4-手性传递。

图4. 底物拓展

此外，为了验证该策略的通用性，作者通过硼官能团的衍生化，成功地制备了一系列高附加值的商业化学品，并且以简明扼要的方式合成了生物活性分子（图5B）。实现了从廉价易得原料出发的高价值转化，展示了其方法的工业化潜力。

图5. 烯烃底物拓展与产物衍生化

由于目前1,3-二取代环己烷的通用合成方法匮乏，导致药物化学领域的修饰难以进行。最后，作者通过该方法进一步利用产物结构的三维非对称性以及硼官能团的易转化性，通过打破原有活性分子的平面性和对称性将其应用到药物化学领域（图6）。

图6. 药物修饰合成应用

该论文的第一作者是武汉大学高等研究院博士生孔维宇，通讯作者是武汉大学高等研究院阴国印教授和上海人工智能实验室李玉强博士。该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年科学基金、中央高校基本科研业务费、国家重点研发计划、上海市科委的资助，以及武汉大学科研公共服务条件平台和武汉大学超算中心的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Base-Modulated 1,3-Regio- and Stereoselective Carboboration of Cyclohexenes

Weiyu Kong, Yang Bao, Liguo Lu, Zhipeng Han, Yifan Zhong, Ran Zhang, Yuqiang Li, Guoyin Yin

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202308041

导师介绍

阴国印

https://www.x-mol.com/university/faculty/65907