“硝基化合物”邂逅了“硫磺”

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

硫磺作为石油精炼、天然气处理、油砂提取和冶金业中气体回收过程的副产品，年产量已经超过了八千万吨。然而硫磺主要用于制造浓硫酸，其应用领域却相对有限，因此市场上的硫磺供应远远超过了实际需求。其次，由于单质硫易燃并容易与空气中的氧气发生氧化反应，储存过程中会带来严重的安全问题。因此，寻找一种经济而高效的单质硫转化策略已成为学术和工业界所面临的重大挑战。但是，单质硫在常见有机溶剂中的溶解性极低，且易引发金属催化剂的毒化，其转化过程常需在高温环境下进行。因此，开发一种条件温和、环保，且适应大规模生产的单质硫的化学转化方法依然面临着巨大的挑战。

基于此，西安交通大学化学学院李静教授课题组基于对硫代酰胺和硫代多肽的研究兴趣，开发了一种全新策略：通过单质硫活化硝基烷烃，原位生成硫代酰化试剂，从而直接实现了硫代酰胺的高效合成，并进一步应用于硫代多肽的无消旋化合成（图1）。这种新颖的"一锅法"合成硫代酰胺的方法，有效解决了传统硫代多肽使用劳森型试剂时遇到的选择性问题，同时规避了当前合成活性硫酰基前体过程中步骤繁琐、复杂的问题。能够将廉价、无毒、无臭的单质硫，转化为含硫功能分子，不仅为解决硫磺利用问题提供了有效途径，也为含硫功能分子的研发开启了新的可能。

图1. 硝基烷烃、单质硫与胺一锅法合成转化

该反应对于各种官能团，如脂肪族、芳香族、醇、烯烃卤素、酮和缩醛单元的底物，都展现出了出色的兼容性。更进一步，该方法适用于在药物分子和生物活性分子的后期阶段进行官能团化，用于制备硫代酰胺类药物及其类似物。与此同时，该方法在硫代多肽合成方面也表现出优异的普适性，α-手性硝基烷烃(R)-7与一系列α-氨基酸酯的偶联(图2)。该反应过程没有发生硫代多肽的异构化；对侧链未保护的丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸以及脯氨酸均可以有效的偶联。此外，L-缬氨酸、L-亮氨酸、和非天然氨基酸L-环己基氨酸可以与L-酪氨酸叔丁酯偶联(图2a)。此外，α-手性硝基烷烃与二肽、三肽和四肽也可以顺利的偶联(图2b)。为了进一步展示该方法的合成潜力，实现了天然抗生素closthioamide 的全合成(图2c)。

图2. 手性硝基烷烃与L-氨基酸酯偶联的底物范围及closthioamide 的全合成

作者系统性机理研究表明，廉价易得的硝基烷烃在单质硫作用下，通过原位生成硫代酰化试剂，进一步被胺类亲核试剂捕捉，成功实现了硫代酰胺和硫代多肽的合成。该方法操作简单、官能团兼容性强和底物范围广等优点。相关成果发表于Nature Communications。工作受到国家自然科学基金、陕西省基金的支持和中组部青年人才项目资助。论文第一作者为西安交通大学化学学院博士研究生王晓南，通讯作者为西安交通大学李静教授（论文唯一通讯作者）。

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Nitroalkanes as thioacyl equivalents to access thioamides and thiopeptides

Xiaonan Wang, Silong Xu, Yuhai Tang, Martin J. Lear, Wangxiao He, and Jing Li*

Nat. Commun., 2023, 14, 4626, DOI: 10.1038/s41467-023-40334-6

导师介绍

李静，西安交通大学化学学院教授，博士生导师，化学系系主任。国家级青年人才计划、陕西省青年人才计划、西安交通大学青年拔尖人才A类计划获得者，先后获得日本藤野先生奖，国家优秀自费留学生奖等。2016年博士毕业于日本东北大学，2016年-2020年先后在维也纳大学从事博士后研究和日本东北大学担任助理教授，2021年3月加入西安交通大学化学学院。主要研究集中在酰胺和多肽、含硫功能分子的合成及其应用。相关成果发表在JACS，Angewante， Nature Communication上，主持国家自然科学基金、陕西省青年人才项目、企业合作项目等7项。

http://gr.xjtu.edu.cn/web/jingli 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我出生在湖南，小时候家的附件有很多爆竹厂，而黑火药就是重要的原料，听到最多的就是爆竹厂爆炸，其中黑火药罪魁祸首的根源。黑火药主要成分就是硝酸铵、硫磺和木炭，所以我一直琢磨能否用廉价易得的硝基烷烃能否代替硝酸铵和木炭，与硫磺混合是否也能产生黑火药的效果。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：跟很多刚回国的年轻人一样，2021年刚回国，自己没有学生。我们学院徐四龙老师把自己的博士、借给我开展这个工作，后来直接把他的博士转到了我的名下；其二，课题推进方面，我有很多宏伟的想法，但是学生很难理解，需要花很多时间做学生动员和思想工作；第三：疫情期间，每次为了进入校园跟学生一起推动课题，需要想各种奇招。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：硝基烷烃和硫磺价格低廉、来源广泛，该反应条件温和，因此该方法不仅可以用于合成硫代酰胺和硫代多肽，在很多重要的含硫杂环、药物分子的合成上展示出了巨大的应用前景。我们已经利用该方法也成功合成了5种市售的药物，目前正在跟药企洽谈技术转让。