新型手性——向标手性（Orientational Chirality）

来自德州理工大学/南京大学的李桂根、王国强、黎书华和Hans Lischka等研究者报道了一种新型手性——向标手性（Orientational Chirality），即一个手性中心可以产生三对对映体和六对非对映异构体。该手性特点是有C(sp)-C(sp³) 或 C(sp²)-C(sp³) 轴固定的手性中心和一个远程固定阻断官能团。该团队提出了一种新的模型体系，与传统的沿C(sp²)-C(sp³)轴旋转时存在六个能垒的Felkin-Ahn-type 或 Cram-type模型有本质区别。而在这种新的手性中，通过旋转操作仅产生三个旋转势垒。向标手性可以使得一个手性中心能够产生出六种异构体，而不是传统意义上的两种异构体。相关研究成果发表在 Research 杂志上。

手性现象从地球生命之初就存在于自然界中，其形式从微观生物（如螺旋状细菌）到宏观物体（如海贝壳）不等。像多肽/蛋白质、DNA/RNA和碳水化合物等功能性生物分子包含几种类型的手性。现代药物越来越依赖手性来控制药效和选择性，以减少剂量和不必要的副作用。在现代材料科学中，为了实现具有挑战性的光电特性，也需要对手性进行控制。一般来说，手性可分为以下几种：中心手性、轴向手性、螺旋手性、三明治手性（金属和有机）、多层手性（刚性螺旋和柔性折叠）和固有手性。虽然在控制手性方面已经取得了很大的进展，但发现新的手性仍然极具挑战性。在过去的几十年里，几乎没有关于新手性的研究报道。

本文报道的这一发现来自于该团队正在进行的利用手性酰胺助剂和催化剂控制多层折叠手性不对称合成的研究（Chem. Eur. J., 2021, 27, 8013–8020; Chem. Eur. J., 2022, 28, e202104102; J. Org. Chem. 2022, 87, 5976-5986）。其中桥端上的萘基墩迫使手性酰胺旋转生成不同的构象，以及一个含有两个由芳香族-芳香族相互作用区分苯环的准手性中心（图1）。

图1. 具有准手性中心和向标手性轴的目标物

该团队想探讨能否引入四面体手性中心来取代平面萘基桥墩，并希望了解手性酰胺亚基将如何被限制。同时，他们还希望探索贯穿空间框架的两个轴臂的两个手性亚基之间的取向关系（图2）。在获得初始产物及其X-射线结构后，发现当固定在右侧C(sp)-C(sp) 轴上的手性C(sp³) 中心与左侧轴上的(S)-和(R)-手性酰胺相互作用时，对于同一个四面体的手性C(sp³)中心观察到两个向标异构体。它们的X-射线衍射分析清楚地证实了具有这两种向标异构体的存在。这一观察结果表明，可以不对称地合成的这类阻转异构体的其他衍生物。需要指出的是，这种异构是基于连接在C(sp³) 碳中心上的四个独立的基团，这使得目前的异构与以前含有以C(sp³) 碳为中心的环化刚性取代基的体系有所区别（Chem. Eur. J., 2021, 27, 8013–8020; Nat. Catal., 2021, 4, 457–462; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 1056–1065）。

图2. 通过 X-射线衍射分析确认的差异化向标异构体（Also see: Front Chem, doi: 10.3389/fchem.2022.1110240）

向标异构体的不对称合成由图2和图3所示。向标产物决定了由N-亚砜酰胺和羰基酰胺的手性助剂共同或单独控制向标手性。最终产物形成的关键步骤通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应和Sonogashira偶联反应实现。结果表明，向标产物在室温下是稳定的。通过光谱分析对它们进行了充分的表征，并通过X-射线衍射分析明确了它们的绝对构型。

图3. 取向手性的不对称合成

先前的向标阻转异构基于 C(sp²)-磷四面体中心连接（Chem. Eur. J., 2021, 27, 8013–8020）（图4a）和 C(sp²)-C(sp³) 直接连接（Nat. Catal., 2021, 4, 457–462; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 1056–1065）（图1），符合Felkin-Ahn或Felkin-Ah-type模型。C(sp²)-磷四面体中心的异常行为要归因于向标异构体通过芳香-芳香相互作用而不是经典的超共轭或空间效应稳定。基于Felkin-Ahn模型的 C(sp²)-C(sp³) 旋转操作中，共出现6个能垒（图4a）。相比之下，在本工作的向标手性结构中，远端固定的基团是唯一的功能阻碍（模型中的粗黑线，图4b)。因此，旋转操作仅存在三个能垒。 

图4. Felkin-Ahn Model和新的向标手性模型

本工作与此前工作区别在于：（1）立体作用模型不同——远程和非超共轭效应控制；（2）旋转能垒数只有三个而不是六个；（3）四个独立而不是环状官能团连接在手性中心，同时线型炔烃可以作为连接轴；（4）一个手性中心可产生三对镜像异构体，六对非镜像异构体（图4，I-VI）。传统意义上的ee/er 和de/dr今后很难适应向标手性的不对称合成，异构体的命名也因此而改变。

对向标异构体 4a-I与5a-I 的相对能量进行了计算研究。同时，还通过柔性扫描二面角θ获得了4a-I的旋转异构化势能面。计算结果充分证实和解释了不对称合成诱导，即 (S)-手性酰胺辅助导致向标异构体 1，其中 C(sp³) 手性中心上的苯环远离主要异构体 4a-I 的左轴；而 (R)-手性酰胺助剂产生向标异构体 5a-I，其中 C(sp³) 手性中心上的对-甲氧基-苯环远离左轴。在这两种情况下，C(sp³) 手性中心上的N-亚磺酰基远离产物的左轴所形成异构体都会导致能量的升高。同时，以4a-I为例，DFT计算发现分子氢键及面-对-边的π-π相互作用对稳定相关向标异构体起到重要作用（图5）。

图5. 向标异构体 4a-I的构象异构体及其相对能量（R = (R)-叔丁基亚磺酰基的）。计算水平：M06-2X/cc-pVTZ (PCM, CH₃CN)//M06-2X/6-31G (d,p) (PCM, CH₃CN)。能量单位为kcal/mol，颜色代码：H-白色, C-灰色, N-蓝色, O-红色, S-黄色

未来展望

这种新的手性将在化学、物理学、生物学、农药、制药和医学以及材料科学方面将会产生广泛的影响。向标手性的潜在应用包括但不限于手性配体/催化剂、新型氨基酸/多肽、用于捕光的纳米材料和生物混合系统、手性传感器、自旋选择性激子输运、光学领域的芯片级光学元件、量子信息和存储等方面。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Orientational Chirality, its Asymmetric Control and Computational Study

Shengzhou Jin, Yu Wang, Yao Tang, Jia-Yin Wang, Ting Xu, Junyi Pan, Sai Zhang, Qiankai Yuan, Anis Ur Rahman, James D. McDonald, Guo-Qiang Wang*, Shuhua Li, Guigen Li* 

Research, 2022, DOI: 10.34133/research.0012

作者简介

李桂根，美国德州理工大学最高荣誉教授 (Paul Whitfield Horn Distinguished Professor) 和南京大学合作教授，杰出青年基金获得者（B类)。1995年至1997年美国Scripps研究所博士后工作期间，对K. Barry Sharpless的2001年诺贝尔化学奖课题 - Catalytic Asymmetric Aminohydroxylation (SAA 反应) - 起到关键作用 。李桂根共发表论文 380余篇，h-Index = 65，多次入选“中国高被引学者”和美国斯坦福大学发布的 2021-2022年全球前2%顶尖科学家榜单（World's Top 2% Scientists 2022）。主要学术贡献：（1）向标手性，多层柔性折叠手性，多层柔性折叠手性高分子，多层pseudo C₂ 对称性。（2) 新型手性辅基和GAP（Group-Assisted Purification）化学（无柱层析合成）。（3）过渡金属催化烯烃/炔烃的胺卤化和双胺化反应。(4) 聚集诱导合成 (aggregation-induced synthesis, AIS)和聚集诱导不对称合成 (aggregation-induced asymmetric synthesis, AIAS)；聚集诱导催化 （AIC）和聚集诱导不对催化（AIAC）。(5) 高分子和小分子的聚集诱导旋光 (aggregation-induced polarization, AIP)。在美国成功创立GAP化学公司（已经被收购） 。

https://www.x-mol.com/university/faculty/11526 

王国强，南京大学化学化工学院副教授。主要围绕理论计算驱动的化学反应设计、人工智能辅助的化学合成等方面的开展研究工作。基于新的研究范式，取得的研究成果包括：1）理论计算设计了“双路易碱协同均裂B-B键”的活化新模式，并将其应用于一些C-C, C-B等自由基偶联新反应；2）自动化化学反应路径搜索，用于硼路易斯酸催化不饱和烃反应方向与反应产物的精准调控。先后主持国家自然科学基金-青年科学基金项目及面上项目等。以第一/共同第一作者及共同通讯作者在JACS, Angew. Chem., Nat. Comm, Chem. Sci., ACS Catal.等国际有重要影响力的学术期刊发表研究论文20余篇（联系方式：wangguoqiang710@nju.edu.cn）。

黎书华，南京大学教授、博士生导师。2006 年获国家杰出青年基金资助，2009 年受聘教育部长江学者特聘教授，2017 年入选国际量子分子科学院院士，2019 年入选第四批国家“万人计划”科技创新领军人才。现担任《Molecular Physics》、《Electronic Structure》等期刊编委。致力于发展复杂体系的量子化学方法和化学反应的计算设计。2019年获得教育部自然科学一等奖（第一完成人）。以通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed、Chem. Sci.等期刊发表论文210余篇，应邀为Acc. Chem. Res.、WIREs Comput. Mol. Sci.等撰写综述，在国际学术会议上做大会/邀请报告70余次。主持国家自然科学基金重点项目和面上项目（联系方式: shuhua@nju.edu.cn）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/11572 

Prof Hans Lischka is a research professor at Texas Tech University. He was born in Vienna, Austria and obtained his Ph.D. at University of Vienna in 1976. He serves in Advisory Editorial Board of Chemical Physics and served as Vice-chairman of the Institute for Theoretical Chemistry and Structural Biology of the University of Vienna, Chairman of the Austrian Chemical Physical Society, Chairman of the Institute for Theoretical Chemistry and Radiation Chemistry, University of Vienna, Head of the Vienna section of the Austrian Chemical Society. Prof. Lischka specializes in the development and application of quantum chemical multi-reference methods and computational photodynamic approaches. He has achieved 360 scientific publications that have been cited more than 22,000 times with an h-index of 76.