Science：机械化学，力如何加速D-A反应？

无论是工业制备还是实验室合成，大多数有机反应都依赖于溶剂热活化，这些反应中使用的有机溶剂占所有化工生产废物的60%以上并且通常有毒，同时溶剂热合成还需要消耗大量的能源。相比之下，机械活化依靠机械力驱动共价键的形成和断裂，反应无需溶剂或仅需少量溶剂，而且可以通过机械方式更有效地提供能量，是更节能和更可持续的选择。另外，机械化学活化还有助于会产生溶剂热条件下不利或无法产生的立体异构体和区域异构体。尽管有如此多潜在优势，但机械化学尚未在有机合成中得到广泛应用，其中重要限制因素之一是机械化学活化下的反应动力学目前还尚不清楚，反应优化相对困难。通常情况下，机械化学反应在球磨机、行星式球磨机反应器或双螺杆挤出机中进行，即使是最基本的反应参数（如：施加力的量级（F）、力下的反应时间（t）、不同时间点的转换）也难以确定。此外，由于机械化学反应一般是在粉末状态下进行，而非溶剂化良好的分子，因此暴露分子反应物的研磨动力学为动力学模型增加了难度。例如，球磨机和行星式球磨机中的[4+2] Diels-Alder环加成速率不仅取决于分子尺度因素（如反应物结构和温度（T）），还取决于粒径、振动频率、球质量和容器载量等。

近日，美国纽约城市大学的Adam B. Braunschweig等学者依靠改进过的原子力显微镜，研究了表面固定的蒽和四种电性及立体结构不同的亲二烯体之间力加速的 [4+2] Diels-Alder环加成反应，使用基于平行针尖的方法确定了反应速率、活化能和活化体积。研究表明速率对压力的依赖性极强，并且在亲二烯体之间具有显著差异。此外，多尺度模型表明在接近表面时，机械化学轨迹与溶剂热或静水压力下观察到的轨迹不同，通过机械扭曲产生的反应加速比静水压力产生的加速要大得多。这些结果为预测实验设备、分子限域和定向力如何影响机械化学动力学提供了基础，在此之上我们或许可以越来越清楚地理解机械化学。相关成果发表在Science 上。

图1. 蒽单层上的力活化Diels-Alder反应。图片来源：Science

首先，作者通过实验和计算研究了机械力活化的 [4+2] Diels-Alder环加成反应在亲二烯体和表面限域的二烯单分子层之间的反应动力学（图1），以测量力如何影响反应速率。具体而言：作者使用含有900个高度为21.9 μm、底边长度为31 μm的锥体针尖弹性体阵列，以使荧光标记的亲二烯体与共价固定的二烯-蒽单层表面接触，同时使用荧光显微镜来跟踪Diels-Alder加合物的形成并作为F和t的函数。另外，作者研究了蒽单层与四种电性及空间不同的亲二烯体（烯烃（Alk）、马来酰亚胺（Mal）、甲基丙烯酸酯（MAcr）和丙烯酸酯（Acr））的反应速率，并使用针尖下方的刻度和有限元分析建模（FEM）确定了反应的压力（p）。将荧光数据拟合到一级动力学模型以确定活化参数，包括：活化能（E_a，无压力情况下过渡态和初始态之间的能量差）、ΔG^‡、活化体积（ΔV^‡，反应对机械活化敏感性的度量），这些数据表明机械化学反应趋势与溶剂热趋势不同。此外，分子动力学（MD）和密度泛函理论（DFT）建模揭示了分子畸变如何解释ΔG^‡的变化，为机械化学反应性提供了一个通用模型，这表明机械敏感反应的范围可能比先前预期的要广泛得多。

作者采用了几种分析技术来确认蒽单层的形成以及Diels-Alder加合物的形成，荧光强度数据证实荧光团的固定仅发生在针尖接触表面的地方（图2A），并且I取决于F和t（图2B）。飞行时间二次离子质谱（ToF-SIMS）数据表明二乘三图案的荧光特征在化学上与未反应区域不同（图2C）。另外，作者还进行了X-射线光电子能谱、接触角测量和AFM成像，结果显示所有数据都与预想的一致；而对照实验进一步证实了荧光图案是在Diels-Alder环加成过程中共价键形成的结果。为了分析荧光数据和提取动力学参数，作者假设该体系中的Diels-Alder反应遵循一级动力学速率定律，并且荧光图像可用于量化转化为F和t的函数。如图2E-H所示，作者还绘制了所有蒽-亲二烯体对的Γ_t,F、F和t之间的关系图，在所有情况下均观察到Γ_t,F随着t和F的增加而增加。值得一提的是，Mal是唯一在没有F的情况下形成加合物的亲二烯体，并且在施加最小F时速率迅速达到最大值，这与Diels-Alder反应的已知趋势相一致，其中亲二烯体上吸电子基的存在降低了E_a。

图2. 蒽单层上不同力和时间的Diels-Alder反应数据。图片来源：Science

随后，作者确定了每个亲二烯体-蒽对的所有活化参数。如图3A所示，数据拟合结果显示速率常数k值会随着p的增加而增加，其中MAcr的k值变化最大，Mal的k值变化最小。其次，作者还通过lnk与p曲线线性拟合的外推y截距和斜率确定E_a和ΔV^‡（图3B），其中E_a和ΔV^‡的趋势均为MAcr > Acr > Alk > Mal，这意味着E_a较大的反应对机械化学活化更敏感。蒽单分子层中E_a的大小为84.5-96.4 kJ•mol^-1，这与文献中报道蒽的Diels-Alder反应值很相似（63.6-83.7 kJ•mol^-1），并且两者之间的微小差异可归因于分子结构、反应几何结构、缺乏溶剂和SiO₂表面影响的差异。最后，作者计算了每个亲二烯体-蒽对在每个p处的活化自由能变化ΔΔG^‡=pΔV^‡（图3C），发现ΔΔG^‡的范围从-3.53到-19.46 kJ•mol^-1，平均值为-8.21 kJ•mol^-1，这导致速率增加约14倍。

图3. 蒽单层上Diels-Alder反应的活化参数。图片来源：Science

接下来，作者还使用密度泛函理论（DFT）计算生成反应物和过渡态（TS）能量学的理论模型，并从机理上理解F如何降低反应能（ΔE）。为了模拟由顶部作用在反应物上的单轴应力引起的机械变形影响，作者使用 DFT沿三个角度（即OSiC、SiCC或CCH）扭曲蒽（图4A），并且反应物的几何形状和TS完全松弛，同时保持这些角度固定。在这个模型中，作者设想F通过扭曲蒽来增加反应物的能量，从而增加其反应性。当反应物的畸变能（ΔE_d^R）大于TS的畸变能（ΔE_d^TS）时，可以实现反应的加速。如图4B所示，作者还绘制了蒽反应物和TS变形过程中反应能（ΔΔE）的变化图，结果显示沿OSiC和SiCC角度扭曲蒽会增加ΔE，但将顶部H（CCH）向亲二烯体弯曲，即从180°和190°之间的松弛几何形状到200°，Alk、Acr和MAcr的ΔE分别降低了2.6、4.4和5.6 kJ•mol^-1，这与实验确定的ΔΔG^‡一致，并且遵循相同的趋势（即MAcr > Acr > Alk > Mal）。随后，作者探索了其它角度弯曲或同时弯曲多个角度的影响，但并没有导致ΔE值有很大不同。此外，单轴压缩的机械力还能以不同于静水压力的方式改变Diels-Alder反应的势能面。在严格溶剂热条件下（图5A），ΔE等于严格溶剂热活化能E_a；而静水压力可以降低过渡态能量（ΔE_H^TS，图5B），并且ΔΔE=ΔE_H^TS=pΔV^‡。在静水压力下Diels-Alder反应的ΔV^‡适中，这是因为静水压力沿着三个轴均匀挤压并且不会导致分子变形，因此-4.4 kJ•mol^-1的ΔΔE需要~150 MPa压力。相比之下，单轴压缩扭曲反应物不仅能通过ΔE_d^R提高它们的能量（图5C），而且还能通过ΔE_d^TS扭曲过渡态以提高其能量，因此在单轴压缩导致变形的机械化学条件下，ΔΔE=ΔE_d^TS-ΔE_d^R=pΔV^‡。由于机械变形Diels-Alder反应的ΔV^‡很大，因此在p<1 MPa时就可以实现相同的ΔΔE（-4.4 kJ•mol^-1）。

图4. 单轴应力下的机械变形。图片来源：Science

图5. 严格溶剂热活化、静水压力和单轴应力下反应轨迹的比较。图片来源：Science

总结

基于改进的原子力电子显微镜，Adam B. Braunschweig团队使用弹性针尖阵列精确控制表面上二烯和亲二烯体之间的t和F，以确定固定化蒽与四种不同电性和立体结构亲二烯体之间Diels-Alder反应的k、E_a、ΔV^‡、ΔG^‡和ΔΔG^‡。研究表明单轴压缩下表面上的ΔV^‡比静水压力下大~1000倍，这要归因于靠近表面和导致分子变形的单轴应力，这种扭曲降低了反应能量并通过不同的反应轨迹驱动反应。毫无疑问，该项工作对机械化学的研究、理解以及更广泛的应用具有重要意义。

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Acceleration of Diels-Alder reactions by mechanical distortion

Yerzhan S. Zholdassov, Li Yuan, Sergio Romero Garcia, Ryan W. Kwok, Alejandro Boscoboinik, Daniel J. Valles, Mateusz Marianski, Ashlie Martini, Robert W. Carpick, Adam B. Braunschweig

Science, 2023, 380, 1053-1058, DOI: 10.1126/science.adf5273