重庆大学张敏课题组Angew. Chem.：基于homo-Mannich反应的单萜吲哚生物碱集群式全合成

重庆大学药学院张敏教授（点击查看介绍）团队长期致力于具有重要活性的生物碱的全合成研究。Ibophyllidine碱、Aspidosperma碱、Kopsia碱和Melodinus碱属于单萜吲哚生物碱家族成员（图1），在夹竹桃科的多种药用植物中均有分离提取报道。这几类生物碱通常具有抗肿瘤、抗炎和抗菌等生物活性。结构上这几类生物碱都具有氢化咔唑核心骨架、富含稠环结构和多个手性中心，在合成上极具挑战性。氢化咔唑是一类重要的含氮杂环化合物，是构成众多天然产物与生物活性分子的结构单元。因此，这种骨架的不对称催化合成一直备受关注。

烯醇与醛/酮的反应（羟醛缩合反应）和烯醇与亚胺的反应（Mannich反应）是合成β-羟基或β-氨基羰基化合物的常用方法，而高烯醇及其等价物与亚胺或亚胺离子的反应鲜有报道（图1）。在前期研究中，该课题组开发了环丙醇的homo-Mannich反应，并以此为关键反应完成了系列萨杷晋碱、钩吻碱、香鹰爪花碱、马钱子碱的全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6420; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13105；Nature Chem. 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01264-4）；以及环丙醇对芳环的加成反应，实现了schizozygane碱和indolizidine碱的合成（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19975; Org. Lett. 2023, 25, 2058）。近日，该课题组将游氏吲哚不对称烯丙基去芳构化反应和课题组发展的homo-Mannich反应有机结合，实现了含手性季碳的氢化咔唑骨架的不对称构建（图2）。并以该新方法为关键步骤，完成了具有五/六/七元E环的Ibophyllidine碱、Aspidosperma碱、Kopsia碱和Melodinus碱等多家族生物碱的集群式不对称合成（图1）。研究成果于近日发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

图1. 研究背景和总览。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图2. 适用底物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图3a所示，该研究以廉价易得的3-吲哚乙酸酯为起始原料，经Kulinkovich环丙烷化反应制备得到环丙醇底物1，进而通过发展的吲哚的不对称去芳构化以及环丙醇的homo-Mannich反应新序列，制备得到含酮羰基的氢化咔唑化合物4。随后在KHMDS和Comins试剂的条件下得到热力学产物Δ^21,20烯醇三氟甲磺酸酯14，经Upjohn双羟基化、高碘酸钠氧化、还原胺化及Boc保护、钯催化插羰酯化，还原得到醇18。在TFA的条件下脱去Boc保护，经S_N2′反应实现了D环的构建，得到化合物19，通过RCM环化实现了E环的构建，Pd/C氢化得到中间体21，从而实现天然产物(+)-deethylibophyllidine的不对称形式合成。

如图3b所示，化合物15b经还原胺化、钯催化插羰氢化甲酰化反应得到醛23，在NaOH的条件下发生氮杂Michael加成/烷基化串联反应一步构建D/E环，得到白坚木碱和蕊木碱的五环核心骨架，随后作者对醛基进行多样化衍生，完成了1个蕊木生物碱和4个白坚木生物碱的不对称全合成。

图3. 含五/六元E环的单萜吲哚生物碱合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图4所示，化合物16c经Stille偶联、水解、氮杂Michael加成、格氏反应得到醇37。醇37脱去PMB保护、氧化、Mander试剂引入酯基，得到可分离提纯的主要非对映异构体19S-39。最后经RCM环化、消除，完成了七元E环天然产物(+)-melotenine A的形式合成。

图4. 天然产物(+)-melotenine A的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

本文发展了一种吲哚不对称烯丙基去芳构化/环丙醇homo-Mannich反应新序列，首次实现了环丙醇开环对吲哚亚胺离子中间体的捕捉，进而实现了含C4a位全碳手性季碳氢化咔唑骨架的手性构建。以该新方法为关键步骤，完成了Ibophyllidine碱、Aspidosperma碱、Kopsia碱和Melodinus碱等多家族生物碱的集群式不对称合成。

该论文的第一作者是江丹博士（本科毕业于贵州大学），通讯作者是重庆大学药学院张敏教授。该研究得到国家自然科学基金委、中央高校基本科研业务费、重庆市科技局、泸州市科学技术和人才工作局等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Homo-Mannich Reaction Strategy Enables Collective Access to Ibophyllidine, Aspidosperma, Kopsia, and Melodinus Alkaloids

Dan Jiang, Peng Tang, Hongbing Xiong, Shuai Lei, Yulian Zhang, Chongzhou Zhang, Ling He, Hanyue Qiu, Min Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202307286

导师介绍

张敏

https://www.x-mol.com/university/faculty/18698