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川大郭俊凌/曾勇团队JCR:药物递送水凝胶的平台化升级策略

水凝胶在长效药物释放方面的应用一直受到广泛关注,已在许多医学领域(如心血管疾病、肿瘤、免疫、伤口愈合和疼痛抑制)得到临床应用。从水凝胶的底层设计原理分析,由于小分子药物、核酸、肽和蛋白质等可用治疗的分子类型和化学性质的多样性,目前的水凝胶分子设计依赖于其所包载的药物分子结构,包括对水凝胶网孔尺寸的设计、构建复合水凝胶体系,以及构建药物-水凝胶高分子偶联。但是,这种传统的水凝胶开发方法使其转化过程繁琐且成本高昂。例如,由于各种治疗药物水凝胶系统之间的复杂性和可变性,从开发到临床转化的成本估计从5000万美元到8亿美元不等。因此,如果可以对现有水凝胶系统进行升级,以克服药物特定设计的限制,从而扩大药物和水凝胶基质的选择范围,将具有重大的技术转化意义。


四川大学郭俊凌教授团队主要围绕植物多酚在基础科学和拓展应用开展研究,发展了面向跨领域应用场景的植物多酚基功能材料体系。近日,该团队开发了一种水凝胶平台化升级策略,相关论文发表于国际药物递送顶级期刊Journal of Controlled Release (影响因子:10.08),四川大学轻工学院郭俊凌教授、华西医院曾勇教授、尚娇娇特聘副研究员为该论文通讯作者,第一作者为2019级博士研究生潘界舟和华西医院肝脏外科廖皓天主治医师。


在研究中,通过在水凝胶网络中整合具有生物相容性的超分子多酚纳米填料(SPF),使传统水凝胶具有对药物分子持续和控制释放能力。改造后的水凝胶可用于从小分子到大分子药物的各种药物释放(图1)。SPF主要由天然或合成的多酚通过与金属离子配位而构建。水凝胶网络中的SPF提供了多级孔状结构,延长了药物分子的扩散路径。此外,SPF上的多酚官能团能够在SPF水凝胶网络中与药物分子形成多重分子相互作用,从而实现对药物分子瞬时捕获-扩散的连续动态循环,从而精细地控制药物的释放。通过SPF改造后的水凝胶,可实现对12种临床药物的精准控制释放,同时该方法也适用于8种临床用水凝胶材料。

图1. SPF在水凝胶中的组装可以赋予原水凝胶对多种药物分子的控制释放能力。


SPF在水凝胶中形成了多尺度的多孔结构,包括SPF内部结构中的微孔、不同SPF复合物之间的中孔以及水凝胶网络中的大孔(图2)。这种多尺度的多孔结构提高了水凝胶微结构的孔隙率和孔迂回度,为不同分子量的药物提供了可调的、延长的扩散途径。

图2. SPF在水凝胶内部形成多层级孔导结构。


接下来,研究团队进一步揭示了SPF与药物的相互作用机制(图3)。纳米电子天平QCM和分子动力学MD模拟的结果表明,SPF与药物分子的结合是基于动态相互作用,包括氢键、疏水相互作用、静电相互作用等,这些相互作用具有动态组装-解组装的性质,这可以导致药物分子在水凝胶网络中相对缓慢和可控的扩散。

图3. SPF与药物分子的分子间相互作用


通过改变SPF的含量,SPF水凝胶在从数小时到数周的时间范围内表现出高度可调的药物释放动力学(图4)。这种对SPF水凝胶释放动力学的精细和较大时间尺度上的控制,在以相对较低的转化成本满足不同的药物释放要求方面显示出巨大的前景。

图4. 通过改变SPF的含量调节SPF水凝胶的药物释放动力学。


基于SPF的水凝胶工程策略可以与现有的临床药物或水凝胶兼容,并为这些传统的水凝胶系统带来可调的药物释放行为,在实验中可以控制12种具有不同临床用途的代表性药物的释放,适用于8种不同的常用临床水凝胶材料。这种多功能性和模块化使得SPF可以通过进一步扩展现有水凝胶系统的功能来简化基于水凝胶的药物控释系统的开发过程,从而大大降低临床转化的高昂成本。

图5. SPF平台与现有临床水凝胶体系的高匹配度。可以实现不同的药物分子或水凝胶系统的通用型适应性。


在动物应用实验中,SPF水凝胶实现了麻醉剂利多卡因在体内14天的持续释放,延长了其药代动力学,并有可能用于患者的长期麻醉。同时组织切片和免疫数据证明SPF对组织和器官没有明显的毒理性。

图6. SPF水凝胶在大鼠体内对麻醉药物利多卡因的长效控释。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Supramolecular nanoarchitectonics of phenolic-based nanofiller for controlled diffusion of versatile drugs in hydrogels

Jiezhou Pan, Haotian Liao, Guidong Gong, Yunxiang He, Qin Wang, Lang Qin, Yaoyao Zhang, Hirotaka Ejima, Blaise L. Tardy, Joseph J. Richardson, Jiaojiao Shang, Orlando J. Rojas, Yong Zeng, Junling Guo

J. Control. Release2023360, 433 DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.07.003


导师介绍

郭俊凌

https://www.x-mol.com/university/faculty/65705 


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