北京师范大学崔孟超教授J. Med. Chem.封面：新型氮杂稠环类Tau蛋白正电子放射性药物的合成与生物评价研究

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经认知障碍，可引起多种临床体征和症状，如记忆丧失、行为/人格改变和语言失用等。β淀粉样斑块(Aβ)和过度磷酸化的Tau被认为是两种主要的神经标志物。与Aβ斑块相比，体内神经纤维缠结（NFTs）在脑内皮层的扩散和密度的变化与AD的临床症状有更密切的相关性。因此设计合成性质优异的Tau蛋白PET显像剂可以实现AD的早期诊断，监测疾病进展，以及对疾病类别进行区分。近日，北京师范大学崔孟超教授（点击查看介绍）团队报道了一种以咪唑萘啶三环结构为骨架的¹⁸F标记的新型Tau蛋白PET显像剂，该分子对Tau蛋白有高亲和力和特异性，且在正常动物体内性质优异，无非特异性结合出现，在恒河猴体内无脱氟现象出现，具有较好的临床应用前景。

通过前期构效关系研究（Eur. J. Med. Chem. 2023, 246, 114991.），作者最终确定了咪唑萘啶为分子核心骨架，并设计合成了9个¹⁸F标记的候选化合物。通过改变侧链以及放射性氟化位点，对分子进行构效研究。放射自显影的抑制实验和正常小鼠动物分布实验表明[¹⁸F]FPND-4具有最高的抑制率以及较好的脑内性质，因此将其选为优选化合物，并对其进行进一步的评价与研究。

图1. 骨架筛选示意图。

首先，体外放射自显影实验表明，[¹⁸F]FPND-4可以准确识别不同AD人脑切片上的多种类型的Tau蛋白聚集体，但是却不与Aβ斑块结合。同时，在AD病人的脉络丛和纹状体的脑组织切片上，没有观察到特异性结合的放射性信号，说明FPND-4与该区域存在的MAO-A/B或其他β折叠蛋白无非靶结合。

图2. [¹⁸F]FPND-4在AD以及Tau相关疾病的病人脑切片上的体外放射自显影结果与组化结果对比（A-G，AT8组化结果；H，4G8组化结果）。

图3. [¹⁸F]FPND-4在AD病人纹状体的放射自显影结果（A）以及脉络丛脑组织切片上的放射自显影和ThS染色结果（B）。

此外，为了确保结果的可靠性，作者避免使用人工聚集的Tau蛋白片段，设计了基于AD人脑切片放射自显影技术的竞争结合实验，以[¹²⁵I]PND-1为放射性竞争配体，测得FPND-4与NFTs的IC50为2.8 nM。他们又利用了竞争结合实验测得了它对Aβ的IC50值为1221 nM，其选择性大于400倍。进一步的，他们进行了[¹⁸F]FPND-4在啮齿类动物和恒河猴的PET/CT动态显像，结果表明其有较高的初始脑摄取，快速的脑清除速率，以及在基底节和纹状体等脑区无非特异性信号的滞留，且在恒河猴体内无脱氟现象出现。因此[¹⁸F]FPND-4满足了Tau PET显像剂的基本要求，改善了目前已报道探针存在的非靶摄取以及脱氟的问题，推动了Tau蛋白PET显像剂的发展。

图4. 恒河猴的[¹⁸F]FPND-4的PET显像结果。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，并被选为封面文章，文章第一作者是北京师范大学博士研究生刘天晴，通讯作者分别为北京师范大学崔孟超教授、中国人民解放军总医院张锦明研究员和首都医科大学陈柏安教授。该研究已获授权专利一项（与Tau蛋白具有亲和力的咪唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用，202210744927.0，PCT/CN2023/102168）。[¹⁸F]FPND-4已经通过了医院的伦理审查，进入到临床前人体研究阶段，后续将陆续报道人体研究的结果。该工作得到了国家自然科学基金(U1967221，22022601和81971005)的资助。

此外，该团队与原子高科股份有限公司合作，最近还报道了一类新型的双腙类Aβ分子探针。通过体外竞争结合实验、AD人脑切片体外放射自显影实验、小鼠生物分布实验、AD转基因小鼠PET/CT显像实验、猕猴PET/CT显像实验等从上百个化合物中优选出了正电子Aβ显像剂[¹⁸F]92（[¹⁸F]Florbetazine，氟贝他嗪）。与FDA批准的[¹⁸F]Florbetapir、[¹⁸F]Florbetaben和[¹⁸F]Flutemetamol相比，[¹⁸F]Florbetazine具有更低的脑白质摄取，更快的脑清除速率。相关研究发表在Journal of Medicinal Chemistry上（J. Med. Chem., 2023, 66, 4603），文章第一作者是北京师范大学博士研究生李钰莹和周凯翔，通讯作者分别为北京师范大学崔孟超教授、中国人民解放军总医院张锦明研究员和原子高科股份有限公司隋艳颖。该研究已获授权专利一项（与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物及其衍生物与应用，201910007703.X，PCT/CN2020/070009）。[¹⁸F]Florbetazine已经通过国内多家医院的伦理审批，完成临床前人体研究130多例，并于2023年3月获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展用于阿尔茨海默病和其他认知功能衰退成人患者脑内Aβ斑块的定量与定性评估临床试验，目前正在开展一期临床试验。

谨以此两篇文章献给中国放射性药物领域的主要开拓者、中国工程院院士、北京师范大学化学学院教授刘伯里先生，作为先生辞世五周年之纪念。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis and Preclinical Evaluation of 2-(4-[¹⁸F]Fluorophenyl)imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine ([¹⁸F]FPND-4): An Aza-Fused Tricyclic Derivative as Positron Emission Tomography Tracer for Neurofibrillary Tangle Imaging

Tianqing Liu, Yuying Li, Xiaojun Zhang, An Yao, Yan Wang, Shulin Yao, Baian Chen*, Xiao-xin Yan, Jiapei Dai, Jinming Zhang*, and Mengchao Cui*

J. Med. Chem., 2023, 66, 9561–9576, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00239

导师介绍

崔孟超

https://www.x-mol.com/groups/Cui_Mengchao