山东大学张永强课题组Angew Chem：核数控制的手性翻转催化

有机小分子的不同对映体与蛋白的结合能力常常存在差异。因此，高效合成手性分子的两种对映体对药物研发以及探索生命体系的化学、生物物理过程具有重要意义。然而，高效制备手性分子的两种对映异构体仍然是合成化学领域的基本挑战之一。与使用手性催化剂的两种对映体获得两类产物对映体的传统方法相比，手性翻转催化极具吸引力：它可以仅使用单一对映体的催化剂选择性地合成两种对映异构体产物。迄今报道的控制手性翻转催化的因素主要包括：金属离子、抗衡阴离子、非手性配体残基、溶剂和添加剂等。此外，光、反应时间及温度也被用以翻转手性。尽管金属催化一直是上述研究的核心工具，但是利用金属催化剂的核数差异进行手性翻转却从未被认识。

近日，山东大学张永强课题组发展了首例金属催化剂核数控制的手性翻转催化。其中单核金属催化剂选择性地给出产物的一种对映异构体，而其自组装的氧桥双核催化剂给出另一对映异构体。动力学Eyring分析发现，在单核和双核催化的手性控制过程中，活化焓和熵分别发挥了不同的主导作用。这一核数依赖的手性翻转催化是在(Salen)Ti催化环氧化合物的去对称还原反应中发现的（图1）。

图1. 单双核控制的手性翻转催化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以顺式环氧琥珀酸酯为模型底物、(Salen)Ti为催化剂、锌粉为还原剂、锡氢为氢原子转移试剂。反应体系在无水条件下，主要得到R-构型的目标产物。而在体系中引入H₂O时，却给出了相反构型的S-型产物。为了揭示这一由H₂O触发的手性翻转现象，作者进行了详细的机理研究。

首先，作者通过自由基捕获、同位素示踪实验证明反应经历了环氧自由基开环和氢原子转移两个过程。控制实验显示H₂O触发了双核催化剂的生成，进而导致了产物的构型翻转。无水条件下，产物与催化剂的ee值呈线性关系，与单核催化模式一致；而在有水条件下，出现了负非线性效应，排除了体系只涉及一个(salen)Ti单元的活性催化剂物种。进一步的实验证明在各种催化剂浓度下，产物的ee值基本不变。DFT计算表明，两个[Ti^III]OH自由基形成氧桥双核自由基[Ti^III]₂O，在热力学上是极为有利（放热8.4 kcal/mol）。综合以上结果，作者证明，在有水反应体系中，三重态[Ti^III]₂O双核催化剂是决定产物立体构型翻转的唯一活性催化剂。动力学研究进一步确定了(salen)Ti在无水、有水条件下的反应级数均为一级，这与上述结论是一致的。动力学Eyring分析揭示了不同活化焓（ΔΔH^‡）和熵（ΔΔS^‡）在对映选择性控制过程中的不同支配作用。在单核催化的体系中，活化焓ΔΔH^‡_R-S在降低ΔΔG^‡_R-S方面占主导地位。相比之下，双核催化的体系中ΔΔS^‡_S-R对ΔΔG^‡_S-R的降低有更重要影响（图2）。

图2. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

德国波恩大学Zheng-Wang Qu博士对单核催化反应历程以及部分双核催化过程进行了理论计算研究。结合机理研究实验，作者提出了一种可能的单核和双核催化机制（图3）。

图3. 单、双核催化循环机制。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者对单双核催化体系的反应条件进行了深入优化，分别获得了最优的催化剂结构。不同取代的内消旋环氧化合物均能很好适应两类催化体系并实现手性翻转，且给出了优异的对映选择性。五元、六元环系稠合的环氧化物也适用于两种催化体系并实现了手性翻转（图4）。

图4. 底物范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上，作者发展了首例催化剂核数控制的手性翻转催化反应。机理研究发现单核催化体系的手性控制是活化焓主导的过程，而双核催化体系是活化熵控制的过程。这种分别由活化焓和活化熵控制的对映选择性歧视可能是实现手性翻转的关键原因。相关进一步的机制研究仍在进行中。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。文章第一作者是课题组博士研究生李胜笑同学。德国波恩大学Zheng-Wang Qu博士进行了大量DFT计算研究，为反应机理的建议提供了坚实基础和巨大支持。该工作得到国家自然科学基金、国家高层次青年人才项目、山东省泰山学者项目、德国研究基金会(DFG)的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Nuclearity-Dependent Enantiodivergent Epoxide Opening via Enthalpy-Controlled Mononuclear and Entropy-Controlled Dinuclear (Salen)Titanium Catalysis

Shengxiao Li, Hui Zhu, Longfei Li, Wanjiao Chen, Jie Jiang, Zheng-Wang Qu, Stefan Grimme, and Yong-Qiang Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202309525