氘代药物：背景、历史、发展与现状

氘代药物在创新药物分子中属于出现较晚的一类。尽管从上世纪60年代开始，氘代药物先导物的研究就已经开始，但第一款氘代药物氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine，Asutedo^®）直到2017年才获得美国FDA批准。丁苯那嗪是一种囊泡单胺转运蛋白 2 抑制剂，于2008年获批用于治疗亨廷顿舞蹈症。与未氘代的参照物丁苯那嗪相比，氘代丁苯那嗪显示出了好得多的药代动力学特性（图1），这种药代动力学的改善，使得药物剂量和给药频率显著减少。

图1. 丁苯那嗪与氘代丁苯那嗪化学结构。

最初人们认为，掺入氘只会增加化合物的代谢稳定性，但很明显，这种修饰的效果远远超出了简单的药代动力学改善，对药物疗效和安全性也产生了重大影响。近日，Nature Review Drug Discovery上刊文对于氘代药物的发展进行了总结。^[1]

氘代丁苯那嗪的开创性经验为其他氘代药物铺平了道路，至少有 15 种化合物在临床研究中。而百时美施贵宝的deucravacitinib（Sotyktu^TM）的上市，更是一改以往对已知药物或者候选药物进行氘代的分子设计手段，开创了氘代药物从头设计的先河。Deucravacitinib（图2）是一种酪氨酸激酶 2 (TYK2) 变构抑制剂，于 2022 年 9 月获批用于治疗银屑病，是 FDA 批准的新型氘代药物的首个例子。

图2. Deucravacitinib化学结构。

氘与氢的区别

氢（H）到氘（D）的取代，可以说是生物电子等排 (bioisosterism) 现象最保守的例子之一。这两种同位素在理化性质方面非常相似，D具有更小的摩尔体积（每个原子小 0.140 cm³ mol⁻¹）、较低的亲脂性 (ΔlogP_oct =-0.006)、略有改变的pK_a 值（正负变化取决于特定化合物），并且C-D 键比 C-H 键短 0.005 Å。最显著的区别在于D的原子质量是H的两倍。因此，与 C-H 键相比，C-D 键的振动伸缩频率降低，基态能量降低，进而导致裂解的活化能增加。也就是说，C–D 键比 C–H 键更稳定（相差 1.2–1.5 kcal mol⁻¹），并且其裂解发生的速度较慢。^[2]

药物氘代的潜在优势

1. 对氧化代谢的影响

据估计，超过一半的市售药物由细胞色素 P450 (CYP) 家族中的酶代谢。尽管氧化代谢对于药物的药代动力学极为重要，但药物分子在这个过程也可能产生不稳定的、反应性的、非选择性的、有毒的中间体或代谢物。因此用 D 替换 H 是药物开发的一种策略，以减弱 CYP 介导的代谢及其固有的缺点。^[3] 当CYP代谢过程中涉及C-H键断裂的步骤为决速步时，氘代就会对代谢稳定性产生关键的影响。一般来说，O-去烷基化过程中氘代影响非常明显，其次是酰胺的N-去烷基化，接下来是烷基氧化。胺的去烷基化和芳基的羟基化过程，对于氘代最不敏感，因此在这方面做努力很可能是缘木求鱼。

2. 对立体异构体相互转化的影响

氘不仅能够影响代谢过程，它还影响涉及 C-H(D) 裂解步骤的化学过程，例如对映异构化或差向异构化，这在手性开关的过程中非常重要。通过启用氘代手性开关 (deuterium-enabled chiral switch, DECS) 的方法，把连接在手性中心的氢替换为D，可以抑制对映异构化或差向异构化，从而改善构型不稳定药物的类药性。DECS 首先在丙型肝炎蛋白酶抑制剂 telaprevir 上得到验证，随后应用于免疫调节药物沙利度胺、来那度胺和阿瓦度胺。

图3. (R/S)-沙利度胺化学结构，以及R/S互变异构机理。

3. 对药效学的影响

氘代除了影响代谢和异构化之外，也可能会对药物的药效学产生影响。例如氘已被掺入营养剂中以减缓二聚化或脂质过氧化等过程，从而带来了新的药理活性。这种方法导致了氘代膳食化合物的产生，例如d2-亚油酸乙酯（RT001，亦称二氘化亚油酸乙酯，图4）是一种口服生物可利用的合成氘代多不饱和脂肪酸（PUFA）。氘代化合物RT001虽然与天然亚油酸相同，但氘代增强抵抗分子过氧化降解的功能。过氧化是脂质分子最常见的降解途径之一，脂质过氧化具有至关重要的病理生理作用。

氘代产生的结果使得RT001在细胞保护的方面，诸如多种神经退行性疾病领域具有临床价值。RT001 已进入临床试验，用于治疗弗里德里希共济失调 ^[4]、婴儿神经轴索营养不良、肌萎缩侧索硬化症，以及最近的进行性核上性麻痹 ^[5]。

图4. RT001 (二氘化亚油酸乙酯) 化学结构。

获批氘代药物举例

1. 氘代丁苯那嗪

氘代丁苯那嗪 (Asutedo) 是第一个获得上市许可的氘代药物。丁苯那嗪2008 年获得 FDA 批准用于治疗亨廷顿舞蹈症，然而丁苯那嗪会降低血清素水平，有可能会使某些精神病患者病情恶化，并产生抑郁和自杀意念。这个发现导致 FDA 发出黑框警告，限制丁苯那嗪在有自杀倾向或患有未经治疗的抑郁症的患者中使用。丁苯那嗪的另一个缺点是，它通过羰基还原酶还原成活性代谢物，该代谢物中间体通过CYP2D6 介导的 O-去烷基化转为成无活性的 O-去甲基代谢物来实现代谢过程。这个代谢过程导致比较不利的药代动力学，通常需要增加给药频率来弥补（每天三次）。

为了改善剂量方案并降低不良反应，Auspex 公司开发了丁苯那嗪的氘代类似物 d6-丁苯那嗪，使得活性代谢物对CYP2D6介导的O-去烷基作用的抵抗力更强。氘代丁苯那嗪可以实现每天给药两次。2015 年，Teva 从 Auspex购买了氘代丁苯那嗪，并获得 FDA 批准用于治疗亨廷顿舞蹈症（2017年）和迟发性运动障碍（2018年）。目前，氘代丁苯那嗪用于治疗脑瘫患者的不自主运动正在 III 期临床试验中。

从监管的角度来看，氘代丁苯那嗪代表了氘代药物开发的一个重要里程碑，并在该领域建立了更清晰的框架。氘代丁苯那嗪获得了新化学实体 (NCE) 的排他性，为许可证持有者提供了 5 年的市场竞争保护。氘代丁苯那嗪通过 505(b)(2) 途径获得批准，这意味着，氘代药物申请上市时可使用未氘代对应物的安全性和有效性数据，即便这些未氘代对应物的研究信息来自其他开发者。

2.多纳非尼

索拉非尼 (Sorafenib，图5) 是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗不可切除或转移性肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的d3对应物就是多纳非尼（donafenib，Zepsun^®，图5）。

图5. 索拉非尼与多纳非尼化学结构。

多纳非尼的氘替代发生在索拉非尼N-甲基吡啶酰胺的甲基结构上。多纳非尼由苏州泽璟生物制药开发，于 2021 年获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者，目前正在评估其单独或联合用药用于治疗其他癌症。

多纳非尼在 II/III 期临床试验中与索拉非尼进行了比较。在头对头比较中，氘代的多纳非尼相较于非氘代的索拉非尼在药代动力学、疗效和安全性方面都具有显著的统计学优势。^[6]

3. Deucravacitinib (Sotyktu^TM)

百时美施贵宝的氘代药物deucravacitinib（Sotyktu^TM）于2022年9月8日获得FDA批准，成为氘代药物发展史上具有里程碑意义的事件。它是第一款从头设计的氘代药物，摆脱了以往在已知药物或者候选药物的基础上进行氘代的设计策略。Deucravacitinib作为一线药物，在治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者的临床试验中表现出了令人满意的效果。预计其2028 年销售额有望达到 28 亿美元。

参考文献：

[1]  Di Martino, R.M.C., Maxwell, B.D. & Pirali, T. Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov (2023). DOI: 10.1038/s41573-023-00703-8

[2] Scheiner, S. & Čuma, M. Relative stability of hydrogen and deuterium bonds. J. Am. Chem. Soc. 118, 1511–1521 (1996). 

[3] Johnson, K., Le, H. & Khojasteh, S. C. in Identification and Quantification of Drugs, Metabolites, Drug Metabolizing Enzymes, and Transporters (2nd edn.) (eds Ma, S. & Chowdhury, S. K.) 439–460 (Elsevier, 2020). 

[4] Zesiewicz, T. et al. Randomized, clinical trial of RT001: early signals of efficacy in Friedreich’s ataxia. Mov. Disord. 33, 1000–1005 (2018). 

[5] Angelova, P. R. et al. RT001 in progressive supranuclear palsy — clinical and in-vitro observations. Antioxidants 10, 1021 (2021). 

[6] Meng, R., Cao, Y., Zhou, T., Hu, H. & Qiu, Y. The cost effectiveness of donafenib compared with sorafenib for the first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma in China. Front. Public Health 10, 794131 (2022).

（本文由北纬55°供稿）