青岛大学张月霞/傅爱萍Angew：电活化硝基甲烷一步构建异噁唑啉醛肟

异噁唑啉是一类非常有用的五元杂环化合物，普遍存在于天然产物、药物、农药及功能分子中，开发绿色高效的异噁唑啉类化合物合成方法具有十分重要的意义。近些年，有机电合成作为一种绿色高效的合成方法，取得了迅猛的发展，并受到了越来越多的关注。

近日，青岛大学张月霞副教授（点击查看介绍）和傅爱萍教授（点击查看介绍）合作，发展了一种通过电活化硝基甲烷在温和条件下一步构建异噁唑啉醛肟的方法（图1B），这是首例一步合成异噁唑啉醛肟的报道，之前报道的合成方法需要四步（图1C）。

图1. 反应总览。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先对反应条件进行了细致的筛选和优化，随后在得到的最优反应条件下，对烯烃的底物范围进行了考察（图2、图3）。结果表明该反应底物适用范围广：各类芳基取代的末端烯烃、烷基取代的末端烯烃、环烯烃、1,1-二取代烯烃以及1,2-二取代烯烃都能以中等至较高收率生成异噁唑啉醛肟。同时该反应具有很好的官能团耐受性，能够耐受酯基、酰胺基、亚砜基、砜基、硅基、胺、醚和硫醚等。值得一提的是，利用该方法以一步82%的收率合成了系列杀虫剂合成关键中间体A。

图2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

该反应具有很好的应用潜力，放大至克级规模，仍可以以63%的收率（1.48 g）得到异噁唑啉醛肟。异噁唑啉醛肟是优良的合成中间体，可在温和的条件下转化为相应的腈（7）、酰胺（8）、酯（9）、α-氯代肟（10）、腙（11）以及磺酰胺（12）。作者进一步通过α-氯代肟10与烯烃/炔烃间的Click 反应以高收率（90-98%）合成了联异噁唑啉类化合物。此外，作者用该方法高效地合成了除草剂安全剂双苯噁唑酸（isoxadifen-ethyl）。

图4. 克级反应及衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者通过控制实验、动力学同位素效应（KIE）、循环伏安（CV）以及DFT理论计算对反应机理进行了深入的探究，提出了如图8所示的反应机理：首先，四丁基碘化铵的碘负离子在阳极发生氧化生成碘自由基和I₂。三氟乙酸阴离子在阳极上也被氧化生成三氟甲基自由基和二氧化碳。与此同时，硝基甲烷经过质子转移（PT）过程形成中间体I，然后在阴极被还原，进而通过氮氧键的裂解生成中间体II。随后，中间体II发生氢原子转移（HAT）形成偶极离子中间体III，该偶极离子中间体进一步发生自身[3+2]环加成，生成1,2,5-噁二唑-2-氧化物中间体IV。最后，中间体IV和苯乙烯1a进行[3+2]环加成得到异噁唑啉醛肟产物2a。其中，苯乙烯1a和中间体IV的[3+2]环加成反应涉及1,3-偶极环加成反应、氮氧键的断裂和PT过程。

图5. 控制实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图6. 同位素标记实验及KIE。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图7. 循环伏安（CV）图。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图8. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

综上所述，青岛大学张月霞和傅爱萍报道了一种通过电化学策略对硝基甲烷进行活化，活化的硝基甲烷作为异噁唑啉杂环骨架和肟源，从而一步高效构建异噁唑啉醛肟的方法。该方法具有反应条件温和、原子经济性和步骤经济性高、底物范围广、立体选择性高、可放大量等优点。利用该方法不仅成功合成了60多个异噁唑啉醛肟化合物，还高效合成了除草剂安全剂双苯噁唑酸（isoxadifen-ethyl）和系列杀虫剂合成关键中间体A，这均体现出该方法良好的应用潜力和前景。此外，作者通过控制实验、动力学同位素效应（KIE）、循环伏安（CV）以及DFT理论计算对反应机理进行了细致深入的探究，提出了硝基甲烷经电活化可生成1,2,5-噁二唑-2-氧化物中间体IV，该中间体与烯烃发生[3+2]环加成反应，从而生成异噁唑啉醛肟的反应路径。

相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，青岛大学化学专业硕士研究生纪帅宇为论文第一作者，张月霞副教授和傅爱萍教授为论文通讯作者，青岛大学为论文唯一单位，该研究得到国家自然科学基金、青岛大学启动经费的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Electrochemical Activation of Nitromethane to Construct Isoxazoline Aldoximes

Shuaiyu Ji, Lixing Zhao, Bingyang Miao, Meng Xue, Tao Pan, Zhichao Shao, Xin Zhou, Aiping Fu*, Yuexia Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202304434

作者简介

张月霞，青岛大学化学化工学院副教授，硕士生导师。2009年本科毕业于河北师范大学化学与材料科学学院；2012年在兰州大学化学化工学院获得硕士学位；2017年在新加坡南洋理工大学化学与生物化学系获得博士学位。同年8月以青岛大学五层次特聘教授身份入职青岛大学化学化工学院。研究兴趣包括：1）绿色有机合成方法学；2）自由基化学；3）电化学促进的单电子转移反应研究。截止目前，在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Nat. Commun.，Org. Lett.，J. Org. Chem.，Org. Chem. Front. 等国际专业刊物上发表学术论文23 篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/160717 

傅爱萍，青岛大学化学化工学院教授，硕士生导师。1994年本科毕业于曲阜师范大学化学科学学院；1997年获山东大学物理化学专业理学硕士学位。1997年7月至2006年6月曲阜师范大学化学科学学院从事教学科研工作。2004年4月至2005年10月德国马普学会碳研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）访问学者。2006年7月青岛大学化学化工学院工作。研究兴趣包括：1）有机催化不对称反应机理模拟；2）功能化二维纳米材料及其异质结构的性质及应用机理研究；3）功能化离子液体结构和催化机理研究。截至目前在Angew. Chem. Int. Ed.，Nat. Commun., J. Energy. Chem., J. Org. Chem.等国际学术刊物上发表论文80余篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/160709