KAUST Rueping/福州大学岳会锋Nat. Synth.：电镍协同催化的多组分偶联

联烯不仅是多种有机转化中的重要中间体，而且在天然产物、药品和分子材料中广泛存在，因此化学家们开发了一系列方法来合成这类化合物（图1a）。然而，传统的两组分反应存在一些缺点，比如需要苛刻的反应条件和需要预先官能团化的不饱和起始原料，这极大地限制了其广泛应用。虽然目前可以通过多组分反应对1,3-烯炔进行氧化还原中性双官能团化来构建多取代联烯，但对空气敏感的有机金属亲核试剂的依赖和对高温的要求仍是较大的缺点。因此，发展温和条件下高化学选择性和高区域选择性的1,3-烯炔双碳官能团化新方法意义重大，也是有机合成中的前沿研究方向。

有机电化学利用可再生的电作为氧化还原“试剂”，近期作为一种高效策略被成功用于构建多种碳碳键和碳杂键。另一方面，两个亲电试剂之间的还原偶联反应由于避免了使用空气敏感的有机金属试剂，成为了传统氧化还原中性方法的良好替代。综合这两种策略的优点，电化学还原偶联有望成为解决上述问题的理想方法。

基于这些考虑，阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）Magnus Rueping教授（点击查看介绍）和福州大学岳会锋教授（点击查看介绍）合作开发了一种电化学三组分还原性1,3-烯炔的双碳官能团化反应。研究成果于近日发表在Nature Synthesis 上。

图1. 研究背景和电化学条件下1,3-烯炔双官能团化的开发

为了发展新型1,3-烯炔的芳基烷基化反应，作者设想使用三级烷基溴化物以抑制芳基溴化物和烷基溴化物的二组分偶联产物从而生成三组分串联产物。对于1,3-烯炔的非对称双烷基化反应，作者预期使用三级和一级烷基溴化物的组合来实现反应的高选择性，因为具有高还原电位的三级烷基溴化物更容易通过阴极还原或卤素攫取还原成烷基自由基，进而加成到1,3-烯炔上。另一方面，由于较小的位阻效应，由卤素攫取产生的一级烷基自由基更容易与Ni^II中间体结合，从而产生高的区域选择性。

为了初步判断该反应的化学选择性，作者进行了DFT计算（图1b）。结果显示，一级烷基自由基加成到Ni^II中间物A上的过程在动力学上是有利的，并且产生的Ni^III中间体的还原消除能垒也很低，因此有利于形成二组分偶联产物。相比之下，三级烷基自由基对1,3-烯炔的加成过程在动力学上是有利的，这就会促进三组分交叉偶联产物的形成。对于区域选择性而言，烷基自由基首先加到烯炔末端双键上在动力学和热力学上是有利的，而Ni^II中间体与新生成的自由基在位点IV的结合在动力学上和热力学上是有利的。

同时，最初的实验结果也显示，在1,3-烯炔的芳基烷基化过程中，使用三级烷基溴能以高产率得到相应产物。然而，使用一级或二级烷基溴化物则没有产生三组分产物，而是得到卤代芳烃的还原和自偶联以及芳基和烷基溴化物的二组分副产物。此外，三级和一级烷基溴化物的组合能以高产率得到1,3-烯炔的双烷基化产物，而三级/二级和二级/一级的组合却不能得到目标产物，观察到的主要是1,3-烯炔的氢烷基化副产物。

这些计算和实验结果很好地支持了前期的假设，并促使作者进一步研究该1,3-烯炔的化学和区域选择性电化学镍催化还原交叉偶联反应。通过一系列优化，作者找到了能以86%分离产率得到芳基烷基化产物4a 的最优条件。随后，作者对底物的兼容性进行了考察，该反应底物范围非常广泛，贫电子、电中性和含杂环的芳基卤代物以及带有芳基或烷基的1,3-烯炔都可以顺利参与该反应，一些天然产物和药物衍生物也可以顺利的进行该三组分反应 （图2）。

图2. 芳基烷基化的底物范围

另外作者还实现了更具挑战性的1,3-烯炔非对称双烷基化反应。优化发现(+)锌棒/(-)泡沫镍电极组合对该反应最为有效。该转化底物普适性也很好，一系列三级和一级烷基溴以及在合成中非常重要的官能团都能兼容（图3）。

图3. 非对称双烷基化的底物范围

在优化1,3-烯炔非对称双烷基化过程中，许多情况下作者有观察到大量的1,3-烯炔的氢烷基化产物，考虑到该类化合物的重要性及制备难度，作者将其中一种烷基溴去除并优化了该转化，最终发现当使用(+)Zn/(-)RVC电极时反应能得到较高的产率。在研究该反应机理时，作者发现在反应体系中加入氘水，可以得到更有意义的氘代烷基化产物。一系列三级、二级、一级烷基溴和1,3-烯炔都可以得到高氘代比例的氘代烷基化产物（图4）。

图4. 氢（氘）烷基化的底物范围

复杂联烯11的高产率合成和放大反应的成功实现体现了该发现较强的应用性（图5a-b）。另外作者还通过开环反应、多种自由基捕获实验、CV测试和反应产物实时检测等一系列控制实验来详细探究实验机理（图5c-f）。值得注意的是，在不同的反应条件下用1,1-二苯基乙烯进行的一系列自由基捕获实验中，对于(+)石墨/(-)泡沫镍和TMEDA还原体系，在没有镍催化剂和配体的情况下，没有观察到自由基捕获产物，而在加入芳基溴、镍催化剂和配体的情况下，获得了43%产率的自由基捕获产物14，表明在芳基烷基化反应中，烷基自由基是通过低价镍中间体对烷基溴的卤素攫取而产生的，而不是通过阴极还原。然而，对于(+)Zn/(-)RVC体系，在没有镍催化剂的情况下，得到了 64%产率的14，这表明在氢烷基化过程中烷基自由基是通过阴极还原作用产生的。有趣的是，当作者在(+)Zn/(-)RVC体系中同时加入三级和一级烷基溴时，没有镍催化剂的反应得到了66%的产物14和24%的产物15，而有镍催化剂的条件得到了16%的产物14和68%的自偶联产物16。这些结果表明，在非对称双烷基化反应中，三级烷基溴倾向于进行阴极还原，而一级烷基溴容易与Ni^I中间体发生卤素攫取，这也为非对称双烷基化反应的区域选择性提供了依据。同时DFT计算也很好的吻合了实验结果（图6a-b），有利的佐证了作者所提出的如图6c 的催化循环。

图5. 合成应用和机理研究

图6. DFT计算和可能的催化循环

总结

该工作实现了1,3-烯炔的芳基烷基化、非对称双烷基化、氢烷基化，以及更重要的氘代烷基化反应。这种温和高效的电化学方法为合成结构和功能各异的联烯化合物提供了一个多功能的平台。这个反应具有广泛的官能团容忍性和良好的化学选择性和区域选择性，使得它在合成含联烯的天然产物和药物类似物等复杂分子方面具有较大的应用潜力。

该论文共同第一作者是朱宸博士和陈海峰博士。通讯作者是KAUST的Magnus Rueping 教授和福州大学化学学院的岳会锋教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Electrochemical chemo- and regioselective arylalkylation, dialkylation and hydro(deutero)alkylation of 1,3-enynes

Chen Zhu, Haifeng Chen, Huifeng Yue*, Magnus Rueping*

Nat. Synth., 2023, DOI: 10.1038/s44160-023-00349-9

导师介绍

Magnus Rueping

https://www.x-mol.com/university/faculty/354709 

https://ruepinglab.com/ 

岳会锋

https://www.x-mol.com/groups/Huifeng-Yue