葛少中课题组Angew：钴催化配体调控区域发散性亚甲基环丙烷的开环双硼氢化反应

新加坡国立大学葛少中（点击查看介绍）课题组一直致力于发展廉价过渡金属催化不饱和烃类化合物的硼化反应，为简洁、快速、高效地合成有机硼化合物提供新的策略。近年来，发展了1,6-和1,7-烯炔衍生物的不对称环化/硼氢化反应(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6526; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10687; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8882.)，简单烯烃、炔烃和1,n-二烯烃的单、双或多硼化反应(ACS Catal. 2016, 6, 7585; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 1654; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 12935; Nat. Commun. 2020, 11, 765; Nat. Commun. 2020, 11, 5193; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20684; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116133; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15333; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202213057)，以及1,3-烯炔、联炔和联烯衍生物的选择性硼氢化反应(Org. Chem. Front. 2018, 5, 1284; ACS Catal. 2019, 9, 10109; Chem. Sci. 2020, 11, 2783; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2149; Chem 2023, 9, 198)等。基于以上研究基础，作者设想能否进一步发展廉价过渡金属（如钴）催化过程中加入硼烷，通过配体调控选择性来实现亚甲基环丙烷的开环双硼氢化反应。

有机硼酸酯化合物相对稳定、无毒，并且能够经历一系列成熟的由C-B化学键到C-X化学键（X = C、N、O和卤素）转化反应，无疑是化学合成中功能最广的构建模块之一。在各种结构多样的有机硼酸酯化合物中，最近，在多步骤合成反应中同位和邻位的双硼酸酯化合物获得了越来越多的关注，因为它们的两个C-B键可以选择性地转换化。从容易获得的不饱和碳氢化合物，如烯、异烯、二烯和炔出发，通过各种金属催化的双硼氢化反应，合成获得同一位点和相邻位点的二硼酸酯化合物的方法已经得到了广泛的发展。

除了同一位点和相邻位点的二硼酸酯化合物，不相邻的二硼酸酯如1,3-和1,4-二硼酸酯也是一种多用途的试剂，因为它们可以作为合成前体来制备各种1,3-和1,4-双官能团化的化合物。更重要的是，不相邻的二硼酸酯化合物中两个硼基位点的区别，通过连续和选择性的C-B化学键转化实现分子功能化修饰。由于苄基硼酸酯和烷基硼酸酯在Suzuki-Miyaura偶联和氧化反应等各种转化中显示出不同的反应活性，含有苄基和烷基取代硼基位点的不相邻二硼酸酯化合物对于正交合成具有特殊重要性。然而，合成这种不相邻的二硼酸酯化合物的方法非常有限。例如，利用1,1-或1,2-二硼酸酯的可以合成不相邻的二硼酸酯，但这些反应需要硼预功能化的起始物质和化学计量的易燃有机金属锂试剂。理论上，通过金属催化的1,3-二烯的双硼氢化反应也可以得到1,3-和1,4-二硼酸酯，但由于区域选择性问题，很难发展成为有用的合成方法。1,3-二烯的硼氢化反应很容易发生在一个C=C键上形成同类烯基或烯基硼酸酯，但剩余的C=C键的硼氢化反应则不会顺利进行。因此，找到适合的底物和可靠的催化条件以模块化合成不相邻的二硼酸酯化合物仍然是可取的。近日，葛少中课题组报道了第一例钴催化配体调控区域发散性亚基基环丙烷的开环双硼氢化反应合成多种1,3-和1,4-二硼酸酯化合物，并且具有非常高的化学选择性和区域选择性。

作者通过条件筛选确定最优反应条件为：亚甲基环丙烷 1a与HBpin在Co(acac)₂和dpephos的催化反应体系下，正己烷溶剂中50 ℃下反应1小时，以77%的分离产率得到1,3-二硼目标产物，此时选择性2a:3a:4a = 93:7:--；ACPs 1a与HBpin在Co(acac)₂与xantphos和LiCl催化作用下，四氢呋喃溶剂中50 ℃下反应1小时，能够以75%的分离产率得到1,4-二硼目标产物，此时选择性2a:3a:4a = 6:94:--。

在最优反应条件下，作者探索了反应的底物范围。一系列亚甲基环丙烷的芳环上取代基进行考察，无论吸电子、给电子芳基或杂环，都能以良好的收率，高选择性分别得到1,3-和1,4-二硼目标产物，反应中底物官能团兼容性也很好。值得指出的是，在最优反应条件下得到的1,3-二硼产物都具有优秀的dr值。

在最优的反应条件下，作者进行了放大量实验，实验发现，反应具有良好的分离产率及优秀的区域选择性。另外，作者也分别对1,3-二硼酸酯产物2b和1,4-二硼酸酯产物3b中的Bpin进行了相应转化：烯基化/环化、C-Bpin键中插入亚甲基、连续和选择性芳基化等反应，都可以高选择性的得到衍生化产物。

作者为了阐明可能的反应机理，经过了下面一系列的控制实验，包括亚甲基环丙烷 1a与定量的HBpin在Co(acac)₂与xantphos的催化作用下反应；烯基烷基单硼酸酯化合物与HBpin在Co(acac)₂与xantphos催化体系下验证实验；合成的苄基单硼酸酯可能中间体与HBpin在Co(acac)₂与dpephos催化下的控制反应；以及一系列氘代验证实验，如下所示。

基于以上一系列控制实验结果，作者认为反应过程中形成的钴中间体II在双膦配体xantphos作用下不利于发生β-H消除历程，而更倾向于生成单硼中间体，进而发生硼氢化反应得到目标产物1,4-二硼酸酯化合3；在双膦配体dpephos存在下，钴中间体II随后发生β-H消除历程、分子内钴-氢插入以及硼化反应得到烯丙基硼物种配位的中间体VI。随后发生分子内钴-氢插入得到C-Co键与C-Bpin键呈优势反式构象的中间体VII，该中间体VII与HBpin作用得到目标产物1,3-二硼酸酯化合物2，这是1,3-双硼产物表现出良好dr值的关键。

这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cobalt-Catalyzed Regiodivergent Ring-Opening Dihydroboration of Arylidenecyclopropanes to Access Skipped Diboronates

Boon Beng Tan,^# Ming Hu,^# and Shaozhong Ge*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202307176. DOI: 10.1002/anie.202307176

导师介绍

葛少中

https://www.x-mol.com/university/faculty/4375