急性肾损伤（AKI）是全球发生率最高的综合征之一，与慢性肾脏疾病 （CKD） 和各地区的住院病人死亡率密切相关。然而，目前尚无特异性和无肾毒性的治疗可用于在早期阶段逆转急性肾损伤从而改善预后。因此，迫切需要开发有效的急性肾损伤治疗方法。香蒲的花粉被称为“蒲黄”，是一种广泛分布的水生植物，其类黄酮成分香蒲新苷（Typ）在缺血再灌注损伤中表现出良好抗氧化应激作用。但香蒲新苷水溶性差，生物利用度低，而且在生理介质中不稳定。DNA四面体框架核酸（tFNAs）具有天然的生物相容性，稳定的结构和高生物利用度，并且可以搭载小分子药物。基于表面负电荷和独特的四面体框架，tFNAs能够通过小窝蛋白介导表现出优良的入胞效果，可以增加携带药物在细胞内的累积。采用tFNA搭载Typ形成的复合物可能在急性肾损伤中有潜在应用价值。

图1. 四面体框架核酸-香蒲新苷复合物在缺血再灌注急性肾损伤中的作用。

近日，四川大学林云锋教授在ACS Nano 上发表了四面体框架核酸-香蒲新苷复合物用于治疗急性肾损伤的研究。在这项研究中，研究者采用四面体框架核酸（tFNAs）的双螺旋结构搭载中药单体香蒲新苷（Typ）成功合成tFNA-Typ复合物（TTC），用于缺血再灌注急性肾损伤（AKI）治疗。该体系具有高效的细胞线粒体和体内肾小管双靶向能力（图2，图3）。TTC具有良好的入胞效率，并且能减少线粒体ROS，恢复线粒体形态和动态平衡，在细胞及动物模型中表现出促进线粒体修复（图2，图4）。并且基于此机制，在体外和体内均检测到细胞凋亡的下降（图5）。此外， 在动物模型中，TTC能减轻肾小管损伤和促进肾功能恢复。这项研究为临床AKI以及其他线粒体相关疾病提供了有前景的治疗方法，促进了DNA纳米材料在肾脏疾病的应用。

图2. 体外TTC对线粒体的高效靶向性及对线粒体的修复。A. 通过共聚焦显微镜观察线粒体和TTC的共定位。红色：TTC；蓝色：细胞核；绿色：细胞骨架。B. 共定位分析，Rcoloc为0.801。C. 线粒体ROS（mtROS）。红色：MitoSOX；蓝色：细胞核；绿色：细胞骨架。D. MitoSOX的相对荧光强度（n = 5）。E. 线粒体形态，紫色圆圈：线粒体碎片。F. 圈出区域的相对荧光强度（n = 5）。G. 线粒体膜电位。红色荧光：JC-1聚集体；绿色荧光：JC-1单体。H. 红/绿荧光比（n = 5）。H. TTC对I/R肾小管上皮细胞的作用示意图。

图3. 体内TTC对肾小管的高效靶向性及对肾功能的恢复。A. 建立鼠I/R损伤AKI模型示意图。B. TTC在健康和AKI小鼠中的生物分布以及在AKI小鼠肾脏的分布。C. TTC靶向肾小管的能力。绿色：肾小管；红色：Cy5-TTC；蓝色：细胞核。D. E. 通过PAS染色和HE染色来评估AKI组织病理学损伤。黑色箭头表示刷状缘消失，红色箭头表示脱落细胞，红色星号表示透明管型。F. 五组小鼠血肌酐和尿素氮水平：对照组，I/R组，I/R+tFNAs组，I/R+Typ组和I/R+TTC组。F. 在十个随机HE或PAS染色组织切片上计算肾小管损伤评分，对每只小鼠的结果进行平均（n = 5）。

图4. 体内TTC对对线粒体的修复。肾脏线粒体的TEM图像。红色箭头表示线粒体肿胀，嵴结构破坏；红色星号表示线粒体膜破裂，基质物质渗漏到细胞质中。比例尺，1 μm。

基于DNA四面体框架核酸形成的复合物具有协同增效减少肾皮质近曲小管上皮细胞凋亡，减少肾脏组织坏死、恢复肾功能的作用，并能防治肾纤维化，阻止急性肾损伤向慢性肾病的发展。本文设计的具有线粒体及肾小管精准靶向的纳米颗粒为肾脏疾病和线粒体相关疾病的治疗提供了一个全新的平台。

相关论文发表在ACS Nano上，四川大学硕士研究生严然为文章的第一作者， 林云锋教授为通讯作者。

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ACS Nano 2023, ASAP

Publication Date: April 14, 2023 

https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02102 

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