重庆大学张敏团队Nat. Chem.：马钱子碱集群式不对称全合成

以吗啡、关附甲素、士的宁等明星分子为例，以桥环结构为核心的多环骨架广泛存在于药物分子和活性天然产物的结构中（图1）。桥环结构合成难度大，其构建是合成该类结构类型的复杂分子的核心和难点所在。桥环一般在特殊的结构环境下和在合成后期得以构建，常导致合成路线冗长、目标分子单一。如何让桥环骨架的构建不再是天然产物全合成的“负担”而是有利于全合成开展的“利器”，这一问题的探索具有重要价值和应用潜力。近日，重庆大学张敏（点击查看介绍）课题组和蓝宇（点击查看介绍）课题组再次深度合作，以不对称构建含有环内酮羰基和环外联烯基的高张力morphan桥环骨架（2-azabicyclo[3.3.1]nonane）（10）为出发点，以此桥环骨架为结构平台，快速构建环绕四周的多个并环和引入天然产物官能团，高效简洁地完成了9个马钱子碱单体和二聚体的集群式不对称全合成（图1）。研究成果于近日发表在Nature Chemistry 上。

图1. 研究背景和概要。a）含有桥环结构的药物分子；b）代表性马钱子碱单体和二聚体及其逆合成分析；c）有机催化剂和金属协同催化的Morphan (10) 骨架的不对称构建。图片来源：Nat. Chem.

除拥有固有的桥环张力外，morphan (10) 还含有两个sp²-杂化的碳原子，使得其环张力大大增加，导致其构建的挑战性剧增。本文作者通过伯胺-方酸双功能有机催化剂，在形成烯胺活化羰基的同时形成氢键而活化和空间固定炔丙基，并在铑催化剂的作用下进一步活化炔丙基，从而高对映选择性地实现了首次单酮羰基的S_N2′型酮α-联烯化反应，在构建桥环骨架的同时引入联烯基团（图1c）。作者发现单独使用有机催化剂或金属催化剂均不能让反应有效发生，DFT计算则进一步验证了铑催化剂的作用机制为π路易斯酸活化炔基而非氧化加成机制。

图2. 中间体9a和9b的合成。图片来源：Nat. Chem.

在制备得到10b后，作者利用Fisher吲哚环化反应、吲哚自由基加成等反应，实现了关键中间体9a和9b的快速制备（图2）。以明星分子strychnine（士的宁）（5）为例，作者通过9a酮羰基的Corey-Chaykovsky环氧化、环氧环还原开环、醇Swern氧化以及醛在金催化下对联烯的加成，制备得到含有Boc基的Wieland-Gumlich醛。对于最后一步，作者并未采取文献常用的Robinson方法（丙二酸/醋酐/醋酸钠），而是发展了一种使用Bestmann叶立德的酰胺化-Wittig反应串联反应，最终以13步的总步数实现了strychnine（5）的全合成（图3）。采用类似的策略，以9a和9b为共同中间体，作者对其联烯基团和酮羰基进行多样化衍生，还完成了其他6个取代多样的马钱子碱单体以及二聚体leucoridine A（8）的全合成（图3）。

图3. 马钱子碱的集群式全合成。图片来源：Nat. Chem.

张敏课题组在前期研究中，采用类似的高张力环策略，开发了环丙醇的homo-Mannich反应和吲哚去芳构化加成等反应，并以此为关键反应完成了包括vellosimine（27）在内的系列萨杷晋碱、钩吻碱、香鹰爪花碱、长春胺-象牙胺、hetidine型二萜生物碱的全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6420; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13105; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19975; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7088）。作为当前研究和前期研究的交叉融合，作者通过萨杷晋碱vellosimine（27）和马钱子碱geissoschizoline（1）在TFA作用下发生仿生缩合反应，实现了杂二聚体geissolosimine（7）的首次全合成（图4）。

图4. 杂二聚体Geissolosimine的全合成。图片来源：Nat. Chem.

总结

论文作者通过有机催化和金属催化协同的策略，首次高对映选择性地实现了单酮羰基的S_N2′型酮α-联烯化反应，实现含有联烯基团和酮羰基的高张力桥环骨架的构建。以此骨架为结构平台，构建高达5个的环绕并环和精准引入形形色色的天然产物官能团，完成了9个马钱子单体和二聚体的集群式全合成。作为作者课题组对高张力环新方法学的开发并应用于天然产物全合成中的研究思路的延续，该研究工作不仅发展了一种新颖的马钱子碱合成策略，对复杂结构分子的合成也具有启发意义。

该论文的第一作者是周文强博士（本科毕业于四川农业大学）、席松博士（本科毕业于西南大学）、陈豪华博士（本科毕业于海南师范大学），通讯作者是重庆大学药学院张敏教授和化学化工学院蓝宇教授。该研究得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费、重庆市科技局等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A bridged backbone strategy enables collective synthesis of strychnan alkaloids

Wenqiang Zhou, Song Xi, Haohua Chen, Dan Jiang, Jiao Yang, Shuangwei Liu, Ling He, Hanyue Qiu, Yu Lan*, Min Zhang*

Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01264-4

导师介绍

张敏

https://www.x-mol.com/university/faculty/18698 

蓝宇

https://www.x-mol.com/university/faculty/160207