兰州大学陈小明团队和王少华团队JACS：(–)-retigeranic acid A的不对称合成

(–)-Retigeranic acids A & B是Sheshadri团队1965年从喜马拉雅地衣Lobaria retigera 中分离得到的trans-hydrindane三奎烷骨架结构的二倍半萜(图1)，其结构含有8个手性中心，包含3个为全碳季碳中心（2个为连续的桥头季碳中心）。前期Corey（1985）、Paquette（1987）、Hudlicky（1989） 和Wender（1990）四个课题组报道了其全合成。近日，兰州大学陈小明（点击查看介绍）团队和王少华（点击查看介绍）团队报道了(–)-Retigeranic acid A的不对称全合成。在论文发表的同一时段，浙江大学丁寒锋团队也报道了类似工作（J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 11927）。

图1. Retigeranic acids A & B的结构

为完成(–)-Retigeranic acid A的合成，作者拟采用Pt催化的5-exo-dig Conia-ene环化构筑C-10位季碳，实现D/E环合成；通过Prins环化从线性前体出发构筑trans-hydrindane骨架，实现A/B环合成；通过 Fe(Ⅲ) 催化Baldwin-disfavored 5-endo-trig氢原子转移 (HAT) 自由基环化构筑C环，完成 (–)-Retigeranic acid A骨架合成；最后引入C-22羧基实现 (–)-Retigeranic acid A的不对称合成（图2）。

图2. 采用的关键合成策略

(–)-Retigeranic acid A的合成可从化合物9开始，烷基化得到13，Krapcho脱羧生成化合物8a和8b，8a的差向可实现8b的高效合成，经Wittig反应合成烯醚7，通过PtCl₂催化的5-exo-dig Conia-ene环化得到醛5，此过程可实现D环和C-10位季碳中心的构筑（图3）。

trans-Hydrindane的构筑一直是合成的难点和挑战，为完成 (–)-Retigeranic acid A的合成，作者期望从线性前体11出发，通过底物诱导的Prins环化实现连续两个立体中心和一个C-C键构筑，经过实验条件的筛选和优化，在AlCl₃, K₂CO₃催化体系下实现化合物10的合成，经还原和溴代一锅完成化合物14的合成。随后的烷基化遇到了极大的挑战，在一系列碱性条件下底物10发生了Grob碎裂化和氧烷基化，最终筛选反应条件，发现CeCl₃作为添加剂可顺利得到α-烷基化产物，同时加入PhNTf₂即可完成三氟甲磺酸酯6的合成。

化合物5和化合物6通过NHK偶联，DMP氧化得到化合物4。随后，作者尝试MHAT介导的Baldwin-disfavored 5-exo-trig环化反应构筑C环和相邻的连续季碳中心，经条件筛选，仅得到C-2位差向异构体15a/b。为阐明15a/b生成的机理，作者对自由基中间体Int-3、Int-15、15a/b和3的几何构象进行DFT计算分析（图4），发现Int-15的能量比Int-3低1.5 kcal/mol，表明此过程极难生成构型正确的化合物3。

因此后期C-2位立体中心调整是合成(–)-Retigeranic acid A的关键，化合物15消除两个手性 (C-2和C-12) 得到酮16，炔基锂加成、消除及Au(PPh₃)OTf催化水合生成酮17。最终烯醚化，O₃氧化得到α-羟基酮，Pb(OAc)₄氧化切断合成羧酸18。参考Paul Wender的工作（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2517）利用Pd/C催化氢化，获得了(–)-Retigeranic acid A及其异构体1a, 20a/b (1:0.7:1.7)。作者发现异构体1a, 20a和20b分别在Pd/C催化氢化条件下，可再次得到1, 1a和20a/b混合物(图5)，推测其转化经历TS-1/TS-2的π-烯丙基钯历程，最终作者通过异构体的循环差向提高了Retigeranic acid A的合成效率。

作者通过汇聚策略，从手性源底物出发完成(–)-Retigeranic acid A的合成，相关工作受到国家自然科学基金、甘肃省基金和中央高校基金的支持，成果发表于J. Am. Chem. Soc.。硕士研究生姚维东为论文第一作者，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室、化学化工学院为论文第一完成单位。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantiocontrolled Total Synthesis of (−)-Retigeranic Acid A

Xiaoming Chen*, Weidong Yao, Hufeng Zheng, Hongyu Wang, Pan-Pan Zhou, Dao-Yong Zhu, and Shao-Hua Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c04850

导师介绍

陈小明

https://www.x-mol.com/university/faculty/240087 

王少华

https://www.x-mol.com/university/faculty/240137