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Nat. Chem.：内烯烃的选择性远程双氧化反应

作者：X-MOL 2023-05-30

烯烃双官能团化反应能够从廉价易得的烯烃一步法获得结构多样化的有机化合物，引起了合成化学家的广泛关注。与末端烯烃相比，未活化内烯烃（即仅连接烷基）的选择性官能团化仍颇具挑战，这是因为碳碳双键两端的烷基基团（如：2-戊烯中的甲基和乙基）难以区分，导致亲核金属化反应的区域选择较差，并且该过程往往是不可逆的，从而得到区域异构体混合物（图1a、1b）。当然，也存在一些例外情况，这主要依赖于预结合的辅助官能团，要么充当导向基，要么显著极化C=C键，但要想实现简单内烯烃（如2-戊烯和2-己烯）的选择性官能团化却并非易事。

近年来，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生研究员（点击查看介绍）致力于研究Pd-催化末端烯烃的不对称双官能团化，其中大位阻Pyox配体对于增强钯催化剂对烯烃活化的亲电性至关重要。在此前工作的基础上，他们尝试利用Pyox/Pd催化剂来实现内烯烃的不对称远程双氧化（asymmetric remote dioxygenation，ARD）反应。然而，该ARD反应面临着以下几大挑战（图2a）：1）内烯烃比末端烯烃反应慢得多；2）Pd^II-H介导的链行走会导致烯烃异构化，随后经双氧化会产生结构异构体的混合物；3）仲烷基-Pd(II)中间体的直接氧化可以与伯烷基-Pd(II)的氧化竞争，从而产生α,β-和α,δ-双氧化产物的混合物；4）α-加成与β-加成的区域选择性难以控制。近日，他们利用钯-吡啶-噁唑啉（Pyox）催化体系，以高的区域选择性和对映选择性实现了内烯烃的远程1,n-双氧化（n≥4）反应（图1d），制备了一系列光学纯脂肪族1,n-二醇乙酸酯（图1e）。对照实验和计算研究表明Pyox/Pd催化剂具有独特的功能，可以实现内烯烃的罕见可逆乙酰氧基钯化，并且将区域选择性决定步骤推迟到第一次钯迁移。相关成果发表在Nature Chemistry上，刘国生研究员和香港科技大学的林振阳教授为共同通讯作者，刘国生课题组的李笑男博士和香港科技大学林振阳课题组的杨题隆博士是论文的共同第一作者，上海有机化学研究所为第一单位 ^[1]。

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图1. 内烯烃的选择性官能团化。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择Z-2-辛烯（1a）为模型底物、Pd(OAc)₂为催化剂、PhI(OAc)₂为氧化剂在四氯乙烷（TCE）和乙腈（CH₃CN）为混合溶剂的条件下筛选了一系列配体（图2b），结果显示修饰的Pyox配体L2-L5能以优异的区域选择性（α:β=10:1-32:1）获得所需产物2，同时没有观察到内烯烃的异构化。需要指出的是，苯基取代的Pyox配体对内烯烃ARD反应的区域选择性具有精确的可控性。对于配体L4，添加少量甲醇并延长反应时间可以显著提高区域选择性（14:1→38:1）和产率（62%→80%）。此外，该反应也适用于E-2-辛烯（E-1a），并具有优异的区域选择性（α:β=25:1），尽管对映选择性略低（67% e.e.）。值得注意的是，带有两个大小和电性相似烷基的Z-2-戊烯（Z-1b）也能以优异的产率（82%）、区域选择性（α:β=32:1）和对映选择性（94% e.e.）得到双氧化产物3（可进行克级规模制备），进一步体现了该催化体系的应用潜能（图2c）。

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图2. 内烯烃的区域选择性和对映选择性1,n-双氧化。图片来源：Nat. Chem.

为了评估氧钯化步骤中是否存在任何区域选择性，作者向Z-1a的反应中引入CO（在迁移前拦截烷基C-Pd中间体）后得到区域异构体混合物（4:5=2:1），这表明初始的氧钯化以低区域选择性进行（图3a）。其次，Z-1c在无PhI(OAc)₂的条件下进行反应时得到了混合的氧化烯烃，而α-加成产物7为烯烃加氢后的唯一产物（图3b），这些结果表明氧钯化是一个可逆步骤，而迁移过程（即β-H消除和烯烃重新插入Pd-H物种）决定了内烯烃ARD反应的区域选择性。如果β-H消除有助于区域选择性决定步骤，那么可以观察到明显的同位素效应。为此，作者考察了几种不同位置氘代的内烯烃（图3c），结果显示Z-1d⁶-d₂（烯丙基位置氘代）的反应观察到明显的动力学同位素效应（α:β =1:1.5），而其它同位素异构体则以α:β~1:1得到氘标记的8和8a，这些结果表明在可逆氧钯化步骤后的第一个1,2-钯迁移（从C5到C6）决定了区域选择性（图3d）。

考虑到杂原子对烷基链sp³ C-H键的诱导作用，内烯烃Z-1e至Z-1g的乙酰基与C=C键之间间隔不同数量的CH₂以研究ARD反应的区域选择性，结果显示诱导效应确实存在，通过减轻诱导效应（C-H^avs C-H^b），区域选择性（α:β）从>20:1（Z-1e）显著降低至4:1（Z-1g，图3e），这与图2b中的结果相一致（Z-1a的CH₃ vs CH₂），进而表明ARD反应的区域选择性确实与两个烯丙基C-H键的负氢性（hydricity）差异相关。值得一提的是，该反应能以优异的对映选择性（≥90％ e.e.）形成手性三醇乙酸酯9和11，这些化合物很难通过其它方法合成。

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图3. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者以配体L4（即L4Pd(OAc)₂）和底物Z-1a为模型进行了密度泛函理论（DFT）计算，结果表明产生四个非对映烷基-Pd(II)中间体（III-a到III-d）的过程均是可逆的，并且中间体III-a为主要的α-加成提供了最有利的迁移（图4a，path a）。如图4d所示，该过程存在5次连续的1,2-钯迁移（每次1,2-钯迁移都涉及β-H消除和烯烃重新插入），其中第一个1,2-钯迁移的能垒最高（ΔG^‡ =23.0 kcal mol^-1），并且β-H消除和烯烃重新插入都有助于速率决速步。另外，苯基取代Pyox配体（如L4）的独特性质导致了一种不寻常的可逆氧钯化过程，这是因为：1）L4中空间庞大的吡啶基可以缓解吡啶解离和烯烃配位过程的能垒（21.3 kcal mol^-1，图4b）；2）L4中恶唑啉环的酸性氢原子和乙酸盐之间存在氢键相互作用（2.29 Å；图4c），这有利于降低trans-氧钯化过程的能垒（20.4 kcal mol^-1），从而导致烷基-Pd(II)中间体的形成是可逆的。最后，作者根据波尔兹曼分布估计了α-加成产物2的区域选择性为α:β = 47:1，e.e.值为96%，这与实验观察结果非常吻合（2，α:β = 38:1，93% e.e.）。

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图4. DFT计算。图片来源：Nat. Chem.

为了探索ARD反应的底物范围，作者在标准条件下测试了各种未活化内烯烃（图5），结果显示一系列非对称Z-2-烯烃（2和12-15）、对称内烯烃（16-21）、芳基取代烯烃（24-27）、高烯丙基位各种基团取代的内烯烃（28-42）甚至生物活性分子和药物分子衍生的内烯烃（51-57）都能兼容该反应，以中等至较好的产率、优异的区域选择性和对映选择性得到相应的1,n-二醇乙酸酯，特别是产物12能以克级规模进行制备。值得一提的是，环状cis-烯烃（22）也能以良好的对映选择性（86% e.e.）和优异的非对映选择性（>20:1 d.r.）获得不寻常的cis-二醇酯(1R,2S,4R)-23，其绝对立体构型通过两步转化后的衍生物确定。另外，作者将(S)-47和(R)-49分别置于配体L9的两种对映体（即(R)-L9和(S)-L9）中进行反应后，以优异的非对映选择性得到产物48和50，进一步证实催化剂控制反应的立体选择性。

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图5. 底物范围。图片来源：Nat. Chem.

鉴于光学纯1,n-二醇是天然产物和药物分子的重要合成子，因此作者从市售可得的内烯烃出发，经ARD反应和水解反应两步转化便可以良好的产率和优异的对映选择性获得一系列手性1,n-二醇58-60和65（图6a），而先前的方法通常需要多步合成。据报道，光学纯内酯是合成天然产物（如：3,6-二羟基-癸内酯、(-)-botryococcene、R-(+)-trans-威士忌内酯和daumone）的关键组成部分，目前已报道了多种方法来实现其合成，包括：酶催化的不对称Baeyer-Viliger氧化和酶促动力学拆分。作为一种补充方法，作者将ARD反应、水解反应两个连续过程与铜催化的氧化环化相结合便可获得对映体富集的内酯61-64（产率：64-76%，e.e.值：92-94%），该过程仅需一次柱层析，并且产物62可以克级规模进行制备。如图6b所示，Z-4-辛烯经上述两步转化获得的二醇65很容易进行选择性氧化，以85%的产率得到66，这是haliclamide的关键合成前体。此外，2-Z-己烯在ent-L4为配体的条件下进行反应时得到手性(R)-12，再经区域选择性水解得到中间体67，其可与杂环68反应得到手性药物(R)-lisofylline（可作为抗炎剂和治疗1型糖尿病的有效试剂）。类似地，碘化的1,4-二醇二乙酸酯30可以通过交叉偶联反应转化为相应的手性1,4-二醇二乙酸酯69和24（图6c）。