烯酮的烯丙位羟基化反应

烯酮是有机化合物中一种重要的结构单元，是许多天然产物和医药分子的重要合成砌块。通过向烯酮类分子的烯丙位引入羟基官能团，可以改善其物理和生物性质。然而，烯酮的直接γ-羟基化反应非常具有挑战性且发展缓慢，现有的方法需要使用二氧化硒，过渡金属和过氧化物等试剂，且底物范围局限（图1）。

图1. 研究背景和本文工作。图片来源：Nat. Commun.

近日，中国科学院上海药物研究所的岳建民（点击查看介绍）课题组利用可见光诱导的氢原子转移策略，实现了烯酮的绿色烯丙位羟基化反应。相关成果发表于Nat. Commun.上。

首先，作者以抗高血压药物螺内酯为模型底物进行反应条件的筛选。结果显示，使用曙红Y二钠盐（Na₂-eosin Y）作为光催化剂，乙腈作为溶剂，在455 nm LED照射下，室温12小时后用硫脲/甲醇处理，能够以90%的总分离收率，20:1的醇/酮选择性获得目标化合物。

在最优条件下，作者对底物范围进行了探索（图2）。结果表明，该反应具有较好的底物普适性，适用于多种单萜、倍半萜、二萜、三萜、甾体和生物碱类烯酮化合物的烯丙位羟基化反应。

图2. 底物范围。图片来源：Nat. Commun.

随后作者开始研究该反应在药物后期修饰中的应用，结果表明，利用该方法，可以实现多种上市药物（螺内酯、依普利酮、左炔诺孕酮、美替诺龙醋酸酯和醋酸甲羟孕酮等）的后期羟基化修饰（图3）。

图3. 药物分子羟基化修饰。图片来源：Nat. Commun.

随后作者通过氧气氛围下克级反应（图4）和空气氛围下500毫克级反应（图5）进一步研究了该方法在合成药物氧化代谢产物上的应用价值。

图4. 药物分子克级羟基化修饰。图片来源：Nat. Commun.

图5. 药物分子空气氛围下羟基化修饰。图片来源：Nat. Commun.

为了探讨该反应的机理，作者进行了一系列淬灭实验和控制实验（图6）。淬灭实验表明反应中涉及自由基途径以及单线态氧的参与，同时排除羟基自由基和超氧自由基阴离子的参与。

图6. 反应机理研究。图片来源：Nat. Commun.

控制实验表明，溴自由基是与烯酮底物发生氢原子转移的物种；曙红Y二钠盐在标准反应体系中发挥双重的角色：光催化剂和溴源。基于实验结果，作者提出以下可能的反应机理（图7）。首先在受光激发之后，激发态的Na₂-eosin Y*与³O₂发生能量转移产生¹O₂。随后¹O₂与Na₂-eosin Y作用产生溴自由基。溴自由基容易转化成溴单质，所以需要持续的光照使溴单质均裂成溴自由基。然后溴自由基攫取烯酮1b的γ位氢原子，产生烯丙位自由基A和HBr。A随后被³O₂捕获生成过氧自由基B，后者与HBr发生逆氢原子转移产生氢过氧化物C和溴自由基。最后氢过氧化物C被硫脲还原产生目标醇产物2b。存在以下两种可能的途径产生酮产物3b：（1）氢过氧化物C的分解；（2）过氧自由基B的Russell型歧化反应。

图7. 可能的反应机理。图片来源：Nat. Commun.

小结

岳建民课题组利用可见光诱导的氢原子转移策略，实现了烯酮的绿色烯丙位羟基化反应。该方法条件温和，操作简单，可用于药物分子以及天然产物的后期修饰，具有重要的应用潜力。

此研究工作近期发表在Nature Communications 上。上海药物所岳建民研究员为本文的通讯作者，上海药物所博士生郑成宇为本文第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金委和CAMS医学创新基金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Allylic hydroxylation of enones useful for the functionalization of relevant drugs and natural products

Cheng-Yu Zheng & Jian-Min Yue

Nat. Commun., 2023, 14, 2399. DOI: 10.1038/s41467-023-38154-9

导师介绍

岳建民

https://www.x-mol.com/university/faculty/36612