“一气化三清”：分子笼调控活性氧物种模拟酶的特异性

天然酶的反应特异性一般由活性位点的细微变化所决定，而不改变底物结合袋和三级蛋白结构。例如，具有不同双核金属簇的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）具有几乎相同的结合袋，但反应的特异性仅来自于底物结合袋中的金属种类。虽然有少数人工酶能够达到反应特异性，但具有复杂结构的超分子催化剂同时模拟酶的“结合袋”和操控反应的“活性位点”，是极具挑战性的。

本研究构建了一种基于吩噻嗪光活性基元和过渡金属簇的多孔配位笼（PCCs），在低能量可见光照射下，笼的三种金属中心调控了活性氧物种（ROS）的生成，从而模拟了酶的反应特异性。在Zn₄-μ₄-O中心存在下，PCC-6-Zn将氧气从三线态激发至单线态；而Ni₄-μ₄-O中心促进了PCC-6-Ni的“电子-空穴”分离，从而实现了氧气到超氧自由基的转变。Co₄-μ₄-O中心使PCC-6-Co将¹O₂和O₂^•−结合在一起生成羰基自由基，羰基自由基又进一步与氧分子反应。利用三种不同氧分子活化途径，三例同构配位笼在苯硫醚氧化（PCC-6-Zn）、苄胺偶联（PCC-6-Ni）和苯甲醛自氧化（PCC-6-Co）中表现出特定的催化活性和产物选择性，实现了光反应特异性。

图1. 示意图：具有不同金属中心的PCCs改变活性氧物种生成路径，实现特异性催化。

在本文中，作者结合中华道教文化中的理念，将其运用到材料设计和应用中。《三洞并序》中提到：“又三洞之元，本同道气；道气惟一，应用分三，皆以诱俗修仙，从凡证道，皆渐差别，故有三名。”道气一分为三，三者之间因为“证道途径”不同而存在差异。在本工作中，顶点配体、面配体和八面体笼结构都相同的PCCs，仅通过调控金属中心实现“活性氧物种生成路径”不同，从而分别在三种催化反应中具有特异性。氧气在三种配位笼的作用下分别以单一¹O₂、单一O₂^•−以及两者复合体的三种方式参与光催化氧化反应中。通过改变单一超分子结构中金属簇的种类，从而从改变ROS生成途径，实现三种光催化反应特异性的研究鲜有报道。

研究出发点：1）作者构建三种同构、不同金属中心的PCCs，探索活性氧物种生成路径。发现在可见光下，光活性配体即可产生¹O₂，又可以产生O₂^•−，是典型的双路径。而PCC-6-Zn只生成¹O₂，PCC-6-Ni只生成O₂^•−，呈现出单一路径选择性。在550 nm绿光灯下，配体和前两种笼无法产生活性氧，只有PCC-6-Co产生特定比例的¹O₂ 与O₂^•−，为后续反应特异性提供了基础。2）作者尝试了同构分子笼应用于多种光催化氧化反应，研究光反应特异性的可能性。PCC-6-Zn能够高选择性氧化苯硫醚到亚砜，在三种笼中具备最高产率。PCC-6-Ni能够高选择性实现苄胺偶联，而PCC-6-Zn会产生一部分苯甲醛。相比之下，PCC-6-Co结合了这两种ROS，在低能绿光下促进了醛类氧化成羧酸，其他对照组均没有反应。3）作者为解决PCCs光催化剂难以回收问题，设计连续流光反应器，不仅展现出良好的催化效果和稳定性，而且催化剂可以回收，验证了PCCs光催化剂在工业化应用中的潜力，并可生产克级的高价值生物活性中间体和市售药物。

图2. PCC单晶结构和电镜表征。

图2展示了PCC-6系列同构分子笼的设计及其单晶结构，由作为顶点配体的杯芳烃、作为面配体的光活性三元羧酸和四核金属簇组成。SEM和EDX展示了三种PCCs形貌一致，金属离子均匀分布。

图3. PCC的光电性质表征。

图3展示了三种材料的光电性质，通过紫外-可见漫反射光谱可以发现，PCC-6-M相对于吩噻嗪基羧酸配体表现出不同的吸收特性。此外，三种笼型材料的光致发光发射强度有很大差异，说明金属中心对配合笼的荧光有不同的猝灭作用，从而导致了不同的电子转移能力。光致发光光谱和阻抗表明，PCC-6-Co具有明显的电荷分离效率，而PCC-6-Zn的电子和空穴分离能力最低。虽然材料的能带表明这些材料都足以促进O₂还原为O₂^•− (-0.33 eV vs NHE)，但它们不同的导带电位（CB）可能导致不同的氧活化途径。这些观察结果表明，材料的光生电子-空穴对的分离能力可以通过金属中心来调节，从而调节氧活化途径。

图4. 三种在可见光照射下的ESR光谱。

图4进一步验证了三种材料在光照条件下可以产生不同的活性氧物种。PCC-6-Zn有利于能量转移并促进¹O₂的生成，而PCC-6-Ni则有利于O₂通过电子转移形成O₂^•−。特别值得注意的是，PCC-6-Co可以同时促进O₂^•−和¹O₂的形成。结合图3的光电测试可以发现，带隙最小的Ni基笼促进电荷转移，而带隙较大的Zn基笼有利于能量转移，中等带隙的PCC-6-Co采用生成两种活性氧物种的方式。

图5. 循环流实验与药物克级生产。

图5探索了在改进的连续流光反应器中使用PCCs的可能性，并开发克级生产市售药物。发现PCC负载在硅胶基底上能够发挥光催化活性，在经过五次循环后，催化活性得到保持，并且紫外可见光谱验证了催化剂结构完整。更重要的是，该系统可以克级制备市售药物阿司匹林，以及价格昂贵的生物活性制剂Iberin。

图6. PCC的HOMOs和LUMOs。

图6通过DFT理论计算计算了PCC-6-M (M=Zn/Ni/Co) 的HOMOs和LUMOs，验证了实验结果的反应机理。理论结果表明，PCC的HOMO主要位于顶点配体金属簇 (TBSC-M₄) 单元上方，其LUMO出现在面配体 (PTH-COO⁻) 上。与之相反，如果没有面配体的引入，HOMO和LUMO均位于顶点配体金属簇的位置。这证明了引入光活性配体有利于电子在结构中的离域。特别值得注意的是，态密度 (DOS) 分析发现，PCC-6-Co的HOMO轨道包括Co轨道的参与，而PCC-6-Zn/-Ni的金属不参与HOMO轨道。这一独特的现象表明，Co₄簇可以参与电子和能量的传递过程。

总结与展望

本工作制备并开发了三种同构的多孔配位笼 (即PCC-6-Zn、PCC-6-Ni和PCC-6-Co)，可以调控活性氧物种的生成路径，进而在三种光催化反应中表现出反应特异性。通过实验和计算研究，证明了不同金属在能量转移、电荷转移，以及是否参与HOMO上具有显著区别，因此产生了反应活性与选择性的巨大差异。此外，这些光催化剂在连续流催化中表现出较强的活性与稳定性，并获得了克级的生物活性中间体和药物。这些发现不仅展示了一种罕见的具有高特异性的超分子光催化剂，而且为调控活性位点进而设计高选择性光催化剂铺平了道路。

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Modeling the Enzyme Specificity by Molecular Cages through Regulating Reactive Oxygen Species Evolution

Jiang-Pei Yuan, Zong-Jie Guan, Heng-Yu Lin, Bing Yan, Kang-Kai Liu, Hong-Cai Zhou, Yu Fang

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202303896

课题组介绍

方煜，教授，博士生导师，入选国家高层次人才青年项目，湖南省科技厅“湖湘青年英才”，湖南省基金委“优秀青年基金”。现任职于湖南大学化学化工学院，“化学生物传感与计量学”国家重点实验室。主要研究配位超分子自组装，开发配位分子笼的能源存储和催化应用。目前承担国家级科研项目2项，省部级科研项目3项。获得中国化学会配位化学会议“ACS青年论坛奖”，国家留学基金委“优秀自费留学生奖学金”、日本化学会“优秀讲演奖”和“优秀海报奖”等荣誉。共发表SCI论文40余篇，包括J. Am. Chem. Soc.，Nature Commun., Chem，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Soc. Rev.等权威杂志。研究工作被Nature Reviews Chemistry，Nature Chemistry等杂志作为“亮点“报道 ，并受到了Chem. Rev.，Chem. Soc. Rev.等学术期刊高度评价和引用。作为认证审稿人长期为ACS, Wiley等出版社审稿，被Chin. Chem. Lett.聘为期刊编委，担任中国稀土学会稀土分子材料与超分子器件专业委员会的委员。

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