Nature：被忽视的合成“好”试剂——1,2,3-环己三烯

自1825年法拉第分离出一种化学式为C₆H₆的未知化合物以来，苯（1，图1A）及其异构体的研究在不同领域取得了巨大进展，包括共振论的发展、芳香性的发现以及无数合成方法的发展。在数百种已知和假定的苯异构体中，环张力异构体（2-4）在有机化学历史中有着重要的地位，例如：杜瓦苯（2）和棱柱烷（4）经常出现在教科书中。相比之下，苯的另一种环张力异构体——1,2,3-环己三烯（5）就不那么受重视了，该化合物直到1990年才通过实验得以验证，后续相关实验研究也少有报道，被普遍认为太不稳定而无法用于有机合成。与苯相比，1,2,3-环己三烯中的三个烯烃相互堆积形成了高张力结构，同时由于缺乏苯的芳香稳定性而具有更高的自由能（DFT计算值为+101 kcal/mol），可发生在动力学和热力学上有利的反应（图1B）。更具体地说，苯由于芳香稳定性的破坏使得1→6的转化是不利的；而1,2,3-环已三烯进行类似反应时（5→7）能够释放相当大的张力，在动力学和热力学上是有利的。

图1. 苯的互变异构体及其对比。图片来源：Nature

从概念上讲，苯张力异构体1,2,3-环己三烯（5）与芳炔、张力环炔（8）和张力环联烯（9，图2A）密切相关。自20世纪60年代以来该化合物一直没有得到充分的探索，迄今为止仅在文献中出现了四项相关研究，例如：1）Johnson和Paquette小组分别在两个Diels-Alder捕获反应中涉及到1,2,3-环己三烯；2）Johnson在线性前体的真空闪热解过程中注意到稠合双环1,2,3-环己三烯的中间作用；3）Saito等人报道了1,2,3-环己三烯和硝酮的[4+2]环加成反应，但形成了重排途径生成的产物。近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K. Garg教授（点击查看介绍）课题组对1,2,3-环己三烯及其衍生物的反应性进行了深入的研究，证明它们能够参与一系列的反应模式，包括多种环加成、亲核加成和σ键插入（图2B），可用于快速构建不同骨架的产物分子。他们的工作表明，1,2,3-环己三烯及其衍生物是一类被忽视但颇具应用潜力的有机合成试剂。相关成果发表在Nature 上。

图2. 环张力中间体及其研究概述。图片来源：Nature

首先，作者利用DFT计算对比了1,2,3-环己三烯（5）与其异构体苯（1）及苯炔（20）的几何和电子结构（图3A），研究结果表明苯的几何结构特征是等效的120°内角，而同分异构体（5）与苯炔（20）在所示位置上的内角均更宽（分别为131°和127°），这是由于它们将两个形式上sp-杂化的碳原子限制在六元环中，进而导致1,2,3-环己三烯（5）和苯炔（20）的张力能计算值为~50 kcal/mol，并且5的几何形状与Johnson等人早期报道非常一致。另外，作者还发现苯（1）及其异构体1,2,3-环己三烯（5）和苯炔（20）的HOMOs均位于共轭π-体系，但LUMO结构却显著不同。不同于苯的LUMO，5的LUMO主要集中在三烯的平面π键中心，导致能量显著降低了1.5 eV。尽管5和苯之间的LUMO结构和能量明显不同，但其与苯炔（20）的LUMO具有很强的相似性，这表明环己三烯（5）应该具有苯炔的强亲电性和进行环加成反应的倾向性。

随后，作者利用Silyl triflate（21）来制备1,2,3-环己三烯（5）并对其与17的捕获实验进行了探索（图3B）。对反应条件进行优化后，作者发现在CsF为氟源、Bu₄NOTf为氟增溶剂、THF为溶剂的条件下于60 ℃进行反应时效果最好。具体而言：1）1,2,3-环己三烯三烯（5）与不同的二烯（如：异苯并呋喃、呋喃和吡咯）能顺利进行反应，并以61-72%的产率获得 (4+2) 环加合物（27-30）；2）与亚胺（31）和（32）进行偶极 (3+2) 环加成反应并获得相应产物（35-36）；3）与烯酮缩醛（33）进行形式上 (2+2) 环加成反应并获得环丁烷（37）；4）与亲核试剂苯酚钠（34）进行反应可直接获得加合物（38）。

图3. 苯、1,2,3-环己三烯和苯炔的结构分析及张力三烯的捕获实验。图片来源：Nature

鉴于目前仅有一篇文献报道了1,2,3-环己三烯衍生物的合成，但是该过程需要600 ℃的反应温度，并通过假定的三烯中间体的单分子重排产生混合物。基于此，作者对两种新型的1,2,3-环己三烯（二取代和单取代）衍生物的合成及其反应性进行了研究（图4A），即以溴代烯基酯（39）为原料，经retro-Brook重排、1,2-加成、Stork-Danheiser反应、α-甲基化和三氟甲磺酸化五步实现了二取代三烯前体（42）的合成。对反应条件进行稍加修改后，便可实现二取代三烯（43）的一系列反应（图4B），具体而言：1）与富电子或缺电子二烯进行 (4+2) 环加成反应并获得产物（50-52）；2）与亚胺（31-32）、硝酮（46-47）、喹啉酰亚胺（48）或异喹啉酰亚胺（49）发生 (3+2) 环加成反应获得相应产物（53-58）；3）与氧化吡啶（59）发生 (5+2) 环加成反应构建 [3.2.1]双环化合物（66）；4）与烯酮缩醛（33）、烯胺（60）、硫代酮（61）发生形式上 (2+2) 环加成并获得相应产物（67-69）；5）与氧、硫、氮或碳亲核试剂（34和62-65）发生亲核加成获得二烯产物（70-74）。值得注意的是，在碳亲核试剂（64-65）与三烯进行的反应中，作者还分离出C-C σ-键插入产物，类似于已知的芳炔插入反应。

图4. 二取代环三烯前体的制备及反应范围。图片来源：Nature

其次，作者利用DFT计算研究了不对称单取代1,2,3-环己三烯（75）的结构并对其进行优化（图5A）。根据Bent规则，C1-Si键向C1方向的极化会导致三烯75内部sp杂化的碳再次杂化，并强烈地扭曲了基态几何形状，导致其相对于未取代三烯（5，θ_C2=θ_C3=131°）而言，C1=C2=C3键角（θ_C2=146°）明显变平，C2=C3=C4键角（θ_C3=118°）收缩。事实上，这种几何畸变导致取代三烯的电子分布发生了变化，其中C2带有轻微的正电荷，C3带有轻微的负电荷，因此作者推测可以对75进行区域选择性捕获。为了验证这一假设，作者制备了三乙基硅基取代的silyl triflate（76）并对其进行了捕获实验（图5B），结果显示大位阻烯胺（77）由于立体控制在三烯的C3位（远离大位阻三乙基甲硅烷基）进行选择性加成并获得加合物78，而使用位阻较小的亲核试剂（34）进行反应时则观察到完全相反的C2区域选择性（79）。事实上，DFT计算显示在C2位进行加成（TS-1）要比C3位（TS-2）更有利（ΔΔG^‡=3.1 kcal/mol，ΔΔE^‡=4.6 kcal/mol），而DIAS模型显示TS-2中三烯80的畸变比TS-1更大（图5C），并且两者的相互作用能存在很大差异（ΔΔE^‡_int=3.2 kcal/mol）。总的来说，立体构型、畸变和相互作用都有助于控制选择性，这意味着取代的1,2,3-环己三烯可用于具有潜在可预测结果的区域选择性反应。

图5. 单取代环三烯的结构及反应性研究。图片来源：Nature

最后，作者进行了一系列衍生化（图6），具体而言：1）三环二烯35分别通过Diels-Alder反应、环加成反应、化学选择性N-N键还原获得相应产物（81-84）；2）硅基取代的环己三烯75和烯胺85进行反应以良好的区域和立体选择性得到二烯(+)-78，再经烯丙基化得到中间体(-)-87，接着通过热裂解作用发生Diels-Alder/retro-醛醇/烯烃异构化串联反应，以60%的产率、91% ee值获得结构复杂的产物(+)-19，进一步展现出该方法在构建复杂产物中的实用性。

图6. 张力1,2,3-环己三烯在多步合成中的应用。图片来源：Nature

总结

Garg教授课题组开发了1,2,3-环己三烯及其衍生物参与的一系列反应模式，包括不同的环加成、亲核加成和σ-键插入等。对1,2,3-环己三烯的不对称衍生物的实验和计算研究表明，张力三烯虽然具有高反应活性和短寿命，但它们具有进行高选择性反应的潜力。此外，1,2,3-环己三烯及其衍生物还可应用于多步合成中，进而证实它们其在快速组装拓扑和立体化学复杂分子方面的实用性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Strain-promoted reactions of 1,2,3- cyclohexatriene and its derivatives

Andrew V. Kelleghan, Ana S. Bulger , Dominick C. Witkowski , Neil K. Garg

Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06075-8

导师介绍

Neil K. Garg

https://www.x-mol.com/university/faculty/835 

（本文由吡哆醛供稿）