南华大学衡阳医学院卓林胜、王震教授团队EJMC：首个Top 1/Tubulin双靶抗胃肠道肿瘤的吴茱萸碱类先导药物

在当前不良饮食习惯和食品安全的大环境下，胃肠道肿瘤是人类尤其是年轻人群健康的主要威胁。天然产物及其结构修饰物是原创性新化学实体发现和抗胃肠道肿瘤药物研发的丰富资源和科学依据。吴茱萸是我国一种天然传统中草药，数千年来被广泛用于治疗胃肠道疾病、闭经、头痛和产后出血等症状。吴茱萸碱是从吴茱萸果实中分离出的一种具有全新喹唑啉并咔啉骨架的生物碱，具有广谱的抗肿瘤活性，有望接棒喜树碱和阿霉素成为下一代天然生物碱类的重磅化疗药物，在学术界和制药界备受追捧。

近日，南华大学衡阳医学院王震教授团队的卓林胜博士在课题组前期研究工作的基础上，设计合成了一系列N(14)-烷基取代的吴茱萸碱衍生物，构效关系研究最终发现N(14)-丙基取代的吴茱萸碱类似物6b（图1）。该化合物对MGC-803（IC₅₀ = 0.09 μM）和RKO（IC₅₀ = 0.2 μM）细胞系显示出低纳摩尔抑制活性，并以剂量依赖性方式有效诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期停滞在G2/M期、抑制MGC-803和RKO细胞系的迁移和侵袭。进一步的抗肿瘤机制研究表明，6b能明显地抑制拓扑异构酶1（Top 1，在50 μM时抑制率为58.3%）和微管蛋白（Tubulin，IC₅₀ = 5.69 μM）聚合。可见，化合物6b代表了一种有前途的双重Top 1/Tubulin抑制剂先导结构。相关成果近期发表在国际药物化学Top期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF：7.09）上，南华大学王震教授和卓林胜博士为通讯作者，博士研究生邓杰丹和龙麟为共同第一作者。该研究结果为抗胃肠道肿瘤药物研发的创新发展提供了重大科学依据。

图1. 化合物6b的生物活性结果及其与Top 1和Tubulin作用模式对接分析

基于天然产物的药物发现是扩展化学空间和确证可改善人类疾病的新分子实体的流行范式。在当前中医药振兴发展的战略机遇期，王震教授团队以新的合成方法学为抓手，厚植传统中药吴茱萸的医药理论，对吴茱萸碱进行了系统性结构改造并深挖其广泛的药用价值。团队聚焦吴茱萸碱代谢稳定性差这一瓶颈难题，提出“代谢软点阻碍”策略，在其14位N原子上引入不同结构类型的功能化片段，降低N原子的电子云密度或增加N原子周围空间位阻，从原子水平上阻碍氧化代谢反应的发生。另外，团队首次提出了基于“三键两环”的构筑策略开发吴茱萸碱及其衍生物的合成新方法。该方法不仅可以极大地丰富其N(14)位的“化学空间”，还可实现公斤级规模制备（为临床研究的大量药物供应奠定基础，图2）。

图2. 吴茱萸碱衍生物库的构建及其工艺路线

该团队构建了超300个小分子的吴茱萸碱衍生物库，并通过系统性的构效关系研究发现了多个具有临床开发价值的抗肿瘤候选药物，以及抗病原微生物感染的临床前候选药物NHW011007（拟申报IND，图3）。该方向的创新性成果已在Journal of Medicinal Chemistry 等国际一流期刊发表SCI论文9篇，申请中国发明专利6项（授权1项）。目前，该团队基于吴茱萸碱的药物化学进展以及候选化合物的进一步开发在加速推进当中。该系列化合物的结构式已经建立了完备的专利保护，该团队欢迎洽谈合作和成果转化。

图3. 具备临床开发前景和先导结构属性的吴茱萸碱衍生物

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N(14)-substituted evodiamine derivatives as dual topoisomerase 1/tubulin-Inhibiting anti-gastrointestinal tumor agents

Jiedan Deng, Lin Long, Xue Peng, Weifan Jiang, Ying Peng, Xi Zhang, Yuting Zhao, Ying Tian, Zhen Wang, Linsheng Zhuo

Euro. J. Med. Chem., 2023, 255, 115366, DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115366

作者介绍

卓林胜博士现任南华大学衡阳医学院I类师资博士后，主要从事计算机辅助的小分子靶向药物设计、合成与先导化合物优化研究。作为主要负责人成功开发了AXL/MET激酶靶向的候选药物NP-01片（已进入临床I期研究，编号：CTR20213244）、TRK激酶靶向的Best-In-Class候选药物ZLS-1005和抑酸I类创新药SH-337（P-CAB阻滞剂，拟提交IND申请）。近5年来，主持国家自然科学基金、中国博士后面上基金（2项）、湖南省自然科学基金和南华大学人才引进科研启动基金等科研项目5个。主要创新性成果已经以第一/通讯作者身份在J. Med. Chem.、Research、Eur. J. Med. Chem.、iScience等国际主流期刊发表SCI收录论文17篇，其中IF>5的SCI论文13篇；申请中国发明专利13项（已授权7项）及国际PCT专利1项。

王震教授现任南华大学衡阳医学院副院长（正处级），第十四届全国人大代表，“国家高层次人才引进计划”青年项目入选者，湖南省卫生健康高层次人才青年骨干人才，甘肃省领军人才，甘肃省杰出青年基金获得者，受中央统战部邀请参加新中国成立70周年阅兵观礼和中国共产党成立100周年庆祝活动。王震教授紧扣“新药先导化合物的开发和优化”这一主题，构建了“有机合成新方法促进药物发现”这条主线，开展天然产物化学、药物化学、药物设计和化学生物学研究，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。主要创新性成果在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Edit.、ACS Catal.、J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表SCI论文106篇（IF >10：7篇，单篇最高引213次，）及申请专利24多项（授权8项，转让1项）。