新型多肽-硫化氢生物材料介导的酶促反应用于肿瘤的化学动力学治疗

在肿瘤细胞内诱导产生高浓度活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 用于治疗癌症称为化学动力学疗法 (chemical dynamic therapy, CDT)，它是利用金属（比如Fe²⁺）与过氧化物发生芬顿/类芬顿 (Fenton/Fenton-like) 反应产生高反应活性的羟基自由基以达到高效杀伤肿瘤细胞的目的。尽管这种新的肿瘤治疗方法具有潜在的选择性和精确靶向性，但其疗效本质上受到胞内过氧化氢（H₂O₂）水平的限制。因此，美国弗吉尼亚理工大学John Matson教授（点击查看介绍）和上海交通大学王寅教授（点击查看介绍）团队提出了一种利用硫化氢（H₂S）抑制过氧化氢酶（catalase, CAT）活性，进而提升胞内H₂O₂浓度，通过芬顿反应产生大量羟基自由基选择性杀伤癌细胞的新策略。

图1. PHDC-Fe²⁺ 化学结构和用于C6 神经胶质瘤细胞系治疗机制的示意图。

研究人员设计并合成了一种双重响应多肽复合物 AAN-PTC–Fe²⁺，它在 C6 神经胶质瘤细胞中经Legumain和碳酸酐酶（CA）响应释放 H₂S。多肽序列为丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺（AAN），可被legumain识别并裂解产生硫代碳酸酯，通过1,6-消除反应生成羰基硫（COS），进而被CA水解释放CAT 的抑制剂H₂S。该多肽可进一步与亚铁离子络合，通过芬顿反应促进大量 ROS 的产生。

研究发现AAN-PTC–Fe²⁺复合物能在过度表达 legumain 的 C6 神经胶质瘤细胞系中释放H₂S。同时，实验证明AAN-PTC–Fe²⁺能在细胞内诱导产生大量的活性氧，其杀伤 C6 细胞的效果甚至优于一线化疗药物替莫唑胺（temozolomide, TMZ）。这些结果证明了硫化氢在这个系统中的促氧化作用，并突出了这种气体递质的“双面”性质（低浓度时H₂S可作为抗氧化剂）。最后，该工作还证明AAN-PTC–Fe²⁺复合物在各实验浓度时对 H9C2 心肌细胞没有毒性。这些结果共同突出了 AAN-PTC–Fe²⁺在神经胶质瘤精准治疗中的潜力，证明了通过向癌细胞特异性递送H₂S抑制过氧化氢酶活性，进而利用化学动力学疗法杀灭肿瘤细胞的可能性，为高效的肿瘤靶向治疗提供新思路。 

图2. PHDC-Fe²⁺和其他对照组对C6神经胶质瘤细胞的杀灭效果。

相关研究成果近期发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上，文章的第一作者是美国弗吉尼亚理工大学博士生朱雨朦，通讯作者是美国弗吉尼亚理工大学John Matson教授和上海交通大学王寅教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enzyme-Triggered Chemodynamic Therapy via a Peptide-H₂S Donor Conjugate with Complexed Fe²⁺

Yumeng Zhu, William R. Archer, Katlyn F. Morales, Michael D. Schulz, Yin Wang, John B. Matson

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202302303

导师介绍

John Matson

https://www.x-mol.com/university/faculty/3988 

王寅

https://www.x-mol.com/groups/yinwang