铜催化α,β-不饱和γ-内酰胺不对称动力学共轭硼化加成

手性α,β-不饱和γ-内酰胺广泛存在于生物活性分子和天然产物中，同时也是合成含有手性饱和γ-内酰胺结构的天然产物和药用活性化合物的前体。目前，利用α，β-不饱和γ-内酰胺作为亲核试剂，通过不对称vinylogous aldol，Mannich和 Michael反应合成γ位单取代的α,β-不饱和γ-内酰胺结构是合成手性α，β-不饱和γ-内酰胺的最有效方法之一。但是，这些方法仅适用于合成γ位含有复杂或功能化烷基取代的α,β-不饱和γ-内酰胺化合物，而对于如何高效合成γ位有简单烷基或芳基取代的的α,β-不饱和γ-内酰胺化合物，依然是一个具有挑战性的课题。上海交通大学张万斌（点击查看介绍）团队长期致力于铜催化的不对称加成反应的研究，实现了α,β-不饱和羰基化合物 (Adv. Synth. Catal., 2012, 354, 1941-1947; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5137-5142; Chem. Commun., 2013, 49, 5292-5294；Adv. Synth. Catal., 2016, 358, 2510-2518)、亚胺化合物 (Chem. Commun., 2017, 53, 5364-5367；Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 4625-4633；Nat. Commun., 2022, 13, 400)的高效不对称催化反应。在此基础上，近期，该团队使用γ位有简单烷基或芳基取代的的α,β-不饱和γ-内酰胺化合物作为亲电试剂，通过铜催化的不对称动力学硼共轭加成反应，回收了手性α,β-不饱和γ-内酰胺原料的同时，获得了高dr值和ee值的手性饱和β-羟基γ-内酰胺化合物，后者作为核心结构或子结构同样存在于许多生物碱中 (图1)。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图1. 研究背景及本文的工作

通过条件优化发现，在Cu(CH₃CN₄)PF₆/(2R,5R)-Ph-BPE的催化条件下可以取得最好的反应结果。该不对称动力学共轭硼化加成反应在最优条件下均能以高ee值回收手性α,β-不饱和γ-内酰胺原料的同时，获得高dr和ee的β-羟基γ-内酰胺化合物，对映选择系数最高达到347 (图2)。

图2. 底物适用范围

除此之外，反应体系可以放大至克级规模，并保持与标准条件下相当的结果（45% yield, 95% ee）。而回收手性原料可以转化为多种具有潜在应用价值的手性杂环化合物和生物活性分子，例如，一种具有显著抗血管生成作用的吡咯衍生物streptopyrrolidine (图3)。

图3. 应用研究

作者将回收的光学纯α,β-不饱和γ-内酰胺进行了体外逆转卵巢癌细胞耐药活性测试，结果表明该类化合物对人卵巢癌细胞A2780和人卵巢癌细胞顺铂耐药株A2780/CDDP表现出良好的增殖抑制活性，且在两种细胞株中活性相当 (图4)。该类化合物显示出良好的逆转卵巢癌细胞顺铂耐药活性，可供进一步构效关系和药效学研究。

图4. 生物活性研究

目前被广泛报道的铜催化的硼试剂共轭加成反应通常涉及以下两个关键步骤：1) 转金属形成Cu-B物种；2) Cu-B物种的迁移插入缺电子烯烃 (图5)。

图5. 常见的Cu(I)催化的共轭硼加成机理

然而，作者随后进行的DFT计算研究表明Cu-Bpin物种的形成不太可能是反应步骤之一。作者推测这可能是由于底物中羰基和β-磺酰基可与CuL*配位，使得Cu(I)的配位数饱和，无法形成Cu-Bpin物种。而在这种情况，Cu(I)可作为Lewis酸来催化共轭硼加成。据此，进一步DFT计算也表明该反应的优势反应构型应为S-构型 (>99% ee)，与实验结果2a (93% ee)的构型相符 (图6)。这就验证了该共轭硼加成反应中Cu(I)可作为Lewis酸催化的推测。该Lewis酸Cu(I)催化机制，与之前报道的涉及Cu-B中间体及其迁移插入的Cu(I)催化体系机制有很大不同。

图6. DFT计算研究

为了进一步验证该推测，作者做了控制实验 (图7)。首先将L*Cu-Bpin物种与rac-1a反应，NMR显示未能得到硼加成产物，而是回收了原料rac-1a。该实验结果排除了Cu-Bpin物种共轭加成的可能性；其次作者通过HRMS和³¹P NMR检测到了rac-1a与Cu/L12螯合形成IM-1物种的存在，进一步验证了Cu(I)可作为Lewis酸来催化共轭硼加成的可能性；最后，作者使用不同的醇 (MeOH和t-BuOH)作为添加剂，得到了不同的对映选择性，该结果表明醇参与了立体控制步骤，可能形成了[B₂pin₂-OR]^-阴离子 (TS-2a以及TS-2b)。

图7. 初步的机理研究

综上，上海交通大学张万斌团队报道了铜催化α,β-不饱和γ-内酰胺不对称动力学共轭硼化加成反应，以高产率和优异对映选择性合成了一系列具有潜在应用价值的内酰胺产物，部分手性α,β-不饱和γ-内酰胺化合物对人卵巢癌细胞A2780和人卵巢癌细胞顺铂耐药株A2780/CDDP表现出良好的增殖抑制活性，且在两种细胞株中活性相当。通过DFT计算、控制实验和HRMS表征，作者提出了新的Lewis酸Cu(I)催化机制，该机制与常见的Cu-B中间体及其迁移插入的Cu(I)催化机制有很大不同。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cu-Catalyzed Asymmetric Kinetic Boron Conjugate Addition of γ-Substituted α,β-Unsaturated γ-Lactams 

Liang Tang, Yicong Luo, Cheng Sheng, Fang Xie*, and Wanbin Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202304640

导师介绍

张万斌

https://www.x-mol.com/university/faculty/12592