新型2-氨基-4-苯氨基嘧啶类JAK/HDAC双靶点抑制剂

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

恶性肿瘤严重威胁人类身体健康，已成为全球第二大死亡原因。如果选择单个抗肿瘤靶点药物作用于肿瘤，肿瘤细胞很容易触发其他的生存补偿途径，最终导致药物不敏感性以及耐药性。而多靶点药物治疗可通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能，可有效弥补单靶点药物的不足，从而达到最佳治疗效果。为达到多靶点治疗效果，常采用多种药物组合疗法、固定剂量药物组合疗法以及多靶点药物疗法。药物组合疗法常面临着患者依从性差，药代动力学复杂以及药物-药物相互作用等问题。多靶点药物则可以一药之“力”达到多种药物联用的效果，从而带来更广的适应症，更高的缓解率，及更少的副作用。

组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase, HDAC）是抗肿瘤药物研发中的热门靶点。但由于白血病抑制因子受体（leukemia inhibitory factor receptor, LIFR）-JAK-STAT反馈环的存在，HDAC抑制剂可通过上调LIFR反馈激活下游JAK/STAT经典信号通路，严重制约其在实体肿瘤中的治疗效果。

图1. LIFR-JAK-STAT信号反馈机制

近日，中国药科大学钱海（点击查看介绍）团队报道了一种新型2-氨基-4-苯氨基嘧啶类JAK/HDAC双靶点抑制剂，可同时抑制JAK-STAT以及HDAC信号通路，并且对于实体瘤以及血液瘤，在体外和体内均有较好的治疗效果，很好地弥补了单靶点HDAC抑制剂在实体瘤中治疗效果不佳的缺陷。该团队选取JAK抑制剂Fedratinib为母核，结合HDAC抑制剂药效团（异羟肟酸）及计算机辅助药物设计，设计合成了一系列新型2-氨基-4-苯氨基嘧啶类JAK/HDAC双靶点抑制剂。其中优选化合物21和30可在纳摩尔水平抑制HDAC3/6、JAK1/2，并且对JAK2具有高度选择性抑制活性。化合物21和30可同时阻断JAK-STAT和HDAC信号通路以及诱导肿瘤细胞凋亡，进而对实体瘤细胞A549以及血液瘤细胞HEL显示出良好的抗肿瘤增殖活性。化合物21和30具有良好的血浆稳定性以及药代动力学性质，弥补了HDAC抑制剂SAHA药代动力学性质较差的缺憾。最重要的是，在HEL和A549的异种移植瘤模型中，优选化合物21和30均显示出了优于或相当于SAHA和Fedratinib联合用药的抗肿瘤效果，说明该双靶点抑制剂具有协同抗肿瘤作用以及更宽的抗肿瘤谱。为JAK-HDAC双靶点抑制剂的开发提供了理论依据，对血液瘤和实体瘤的靶向化疗药物具有重要的临床意义。

图2. JAK-HDAC双靶点抑制剂结构及其活性数据

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，中国药科大学邱倩倩、池芳莲和周道广为本文的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Exploration of Janus Kinase (JAK) and Histone Deacetylase (HDAC) Bispecific Inhibitors Based on the Moiety of Fedratinib for Treatment of Both Hematologic Malignancies and Solid Cancers

Qianqian Qiu^#, Fanglian Chi^#, Daoguang Zhou^#, Zhancheng Xie, Yunxiao Liu, Hanyu Wu, Ziyu Yin, Wei Shi*, and Hai Qian*. 

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00036

钱海研究员简介

钱海研究员，现任中国药科大学理学院院长&药物科学研究院新药研究中心主任。

钱海，博士，研究员，博士生导师。2001年毕业于山东大学药学院药学专业，2007 获中国药科大学药物化学专业博士学位。现任职理学院和药物科学研究院新药研究中心，2010年评为副教授，2012年破格聘为博士生导师，2015年破格评为研究员。主要从事降血糖、抗肿瘤、逆转肿瘤多药耐药等方向的小分子及多肽药物的设计合成、生物活性及构效关系研究。2010年获第13届中国药学会-施维雅青年药物化学奖。江苏省“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象。近5年发表SCI论文70余篇。参与申请中国专利 29项，国际专利2项，已授权13项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/82435 

科研思路分析

Q：该项目的研究初衷是什么？或者说想法是如何产生的？

A：多靶点治疗药物可同时靶向多个靶点，而达到协同治疗、克服耐药的双重功能，可有效弥补单靶点药物的不足，从而达到最佳治疗效果。由于LIFR-JAK-STAT反馈环的存在，HDAC抑制剂的抑制作用可通过上调LIFR反馈激活下游JAK/STAT经典信号通路，导致HDAC抑制剂在实体肿瘤中的治疗效果受限。本课题旨在设计可同时靶向JAK以及HDAC的双靶点抑制剂，以此来增强HDAC抑制剂的抗实体瘤活性。

Q：该研究成果可能有哪些重要应用？

A：本项课题选用JAK抑制剂Fedratinib为母核，结合HDAC抑制剂药效团及计算机辅助药物设计，开发JAK/HDAC双靶点抑制剂。并对各HDAC及JAK亚型酶水平的抑制活性阐明构效关系，这对于类似化合物的设计及后续开发有一定的指导意义。此外，所得到安全高效的JAK/HDAC双靶点抑制剂，可以拓展至实体瘤的治疗中，为研发具有临床潜力的新型抗肿瘤药物提供理论依据。