中国人民大学闫晓宇课题组Angew：介离子卡宾（MIC）催化醛的烷基化反应

酮结构广泛存在于药物、香料、农用化学品、光电子材料中。尽管已经开发了大量合成酮的方法，但用简单且易得的原料如醛和卤代烷的直接偶联制备，无疑是一种极具吸引力但又极具挑战性的策略。普林斯顿大学David W. C. MacMillan等人利用可见光氧化还原催化剂、镍催化剂、氢原子转移（HAT）催化剂三者的协同催化，成功开发出了醛与溴代物的直接偶联合成酮的方法。近年来发展的氮杂环卡宾（NHC）有机催化提供了一种新的无金属催化策略。尽管如此，NHC催化的醛与卤代烃的直接偶联仍然非常局限，只适用于苄基卤代烃和烯丙基卤代烃。与此同时，通过单电子转移策略，也可以实现醛的烷基化反应，但底物限于使用易还原的羟胺酯和吡啶盐。近日，中国人民大学化学系闫晓宇（点击查看介绍）课题组在前期研究的基础上（Chem 2019, 5, 2484; Chem Catal. 2021, 1, 196–206; Chem Catal. 2022, 2, 3517; J. Org. Chem. 2023, 88, 2535），利用介离子卡宾（mesoionic carbene, MIC）为催化剂，实现了醛与非活化的卤代烃的偶联反应。这一反应具有广泛的底物范围，并耐受许多官能团，利用这一反应可以制备大量多样的酮以及实现多种生物活性分子的后修饰。该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，中国人民大学化学系硕士生刘畅和博士生张增煜为共同第一作者。

图1. 醛与卤代烃的烷基化反应

作者在最优的反应条件下，对一系列醛进行了测试。缺电子的氮杂环芳醛都可以得到比较好的收率，而富电子的醛在升高反应温度时也能得到良好的收率。烯基的醛也可以以较低的收率得到产物，但烷基醛不适用于该反应。

图2. 醛的普适性研究

作者进一步研究了卤代烷的底物范围（图3）。一级卤代烷和二级卤代烃可以得到高收率相应产物。该反应耐受许多官能团，如甲硅烷基、羟基、醚、酯、烯基和炔基。

图3. 卤代烷的普适性研究

高官能团耐受性和广泛的底物范围使得这一反应很容易应用于生物活性分子的后期修饰。通过额外的卤化步骤，香茅醇和D-薄荷醇可以与吡啶-3甲醛偶联，以良好产率得到相应的酮的衍生物。同样地，布洛芬、丙磺舒、生育酚、吉非罗齐和奥沙普嗪骨架也可形成芳酰基化产物。最后，类固醇衍生物与醛的反应可得到具有高非对映选择性的酮。

图4 生物活性分子的后修饰

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Mesoionic Carbene-Catalyzed Formyl Alkylation of Aldehydes

Chang Liu, Zengyu Zhang, Liang-Liang Zhao, Guy Bertrand, Xiaoyu Yan

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202303478

闫晓宇副教授简介

闫晓宇，中国人民大学化学系副教授，博士生导师。2004-2013年就读于清华大学，师从席婵娟教授。博士毕业后获得德国洪堡基金会资助，于2014-2016年在维尔茨堡大学Braunschweig课题组进行博士后研究。2016年初回国并开展独立研究工作，组建配位化学与催化课题组，主要研究方向为主族元素化学及其催化反应研究。开展独立工作以来在Chem, Chem Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., Inorg. Chem., Organometallics, Chem. Eur. J., Chem. Asian J., Dalton Trans.等主流学术期刊上发表通讯作者论文30余篇。

导师介绍

闫晓宇

https://www.x-mol.com/university/faculty/25245 

课题组链接

http://chemgroups.ruc.edu.cn/yangroup/index.html 

Guy Bertrand

https://www.x-mol.com/university/faculty/1095