博弈论启发：谷胱甘肽介导纳米颗粒原位迈克尔加成用于引发焦亡和抗肿瘤免疫治疗

在进化动力学的推动下，肿瘤组织表现出多种适应性反应，包括抗氧化分子的过表达、免疫抑制、不同分子之间以及癌细胞与免疫细胞之间彼此合作以利于肿瘤生长等等。那么，我们如何充分考虑在复杂的肿瘤系统中某些分子与/或癌细胞之间的进化、竞争和合作关系，并为突破传统的肿瘤治疗手段做出贡献呢？近日，中国科学院长春应用化学研究所的姜秀娥研究员及其团队将“博弈论”概念成功应用于肿瘤治疗。

由于宿主免疫监控的缺失，突变细胞可以发展成一个复杂的肿瘤组织，其中，癌细胞之间不仅通过彼此竞争以获取有限的资源，而且还会为肿瘤的生长彼此合作以与健康细胞作斗争。而博弈论是描述我们如何通过引入竞争对手来促进对手方的内部竞争，削弱他们的合作并最终使其崩溃，从而在平等的游戏中实现获胜的目标的一种理论。如何扩大这一理论的范围并将其应用于癌症治疗是至关重要和具有挑战性的。

图1. (a) 醌与谷胱甘肽反应示意图。(b) BEM NPs的制备示意图。(c) BEM NPs的TEM图。（d）GSH与BEM NPs反应后的TEM图。（e）GSH与BEM NPs反应前后水合粒径的变化情况。

近日，中国科学院长春应用化学研究所的姜秀娥研究员（点击查看介绍）及其团队提出，肿瘤治疗就是一场博弈，可以将“博弈论”应用于此。所引入的新的竞争者就是纳米药物，对手方即为肿瘤组织，通过设计纳米药物来争夺对肿瘤生存敏感和/或有益的分子（如：抗氧化分子），从而使肿瘤系统内部的合作关系崩溃，使肿瘤微环境中发生长期且剧烈的变化并引发后续的免疫反应，最终打破肿瘤的进化适应性，实现有效的肿瘤治疗。(−)-表没食子儿茶素-3-邻没食子酸酯(EGCG)是茶多酚中最重要的成分之一，可以通过影响酶功能、抑制信号转导、增强细胞凋亡等途径显示出巨大的抗癌潜力。该团队发现EGCG分子氧化后所形成的醌可以同时与谷胱甘肽 (GSH) 的氨基和巯基发生迈克尔加成反应，这是一种竞争谷胱甘肽的新策略。基于这一发现，其团队通过生物矿化的方法制备了含有氧化型EGCG和多金属氧酸盐结构的EGCG-钼离子配位纳米颗粒 (BEM NPs)（图1）。当BEM NPs被癌细胞内吞后，它们可以通过迈克尔加成反应消耗癌细胞中过表达的谷胱甘肽，将它们从纳米点转变为大的聚集体，并显著降低细胞内谷胱甘肽的含量。同时Mo和多金属氧酸盐结构的存在使其可以通过类Fenton反应和罗素机制提高细胞内的活性氧水平，从而破坏癌细胞的氧化还原平衡。所形成的聚集物可以机械性地破坏内体和质膜，诱导细胞焦亡和免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式，进一步调节癌细胞与免疫细胞之间的相互作用，增强抗肿瘤免疫应答（图2）。

图2. BEM NPs的治疗机制示意图

该纳米药物与免疫检查点阻断剂 (anti-CTLA4) 结合后，可有效抑制肿瘤，抑制肿瘤的肺转移。重要的是，BEM/anti-CTLA4治疗后，主要器官的H&E染色切片和体重与控制组相比都没有明显差异，表明该治疗策略具有良好的安全性。此外，尾静脉注射BEM NPs 40天后，小鼠血常规、血生化指标均无明显差异，进一步证明BEM NPs的长期安全性。该研究在“博弈论”的启发下，通过向肿瘤引入竞争对手(纳米制剂)，打破了肿瘤系统中的合作，表现出对肿瘤组织的有效抑制，并且具有良好的抗肺转移能力。由于所设计材料具有较强的生物相容性，高效的肿瘤治疗效果，可以有效延长荷瘤小鼠的存活率。

尽管许多同时具有GSH消耗和ROS生成能力的纳米药物被广泛报道，其中一些与免疫检查点阻断疗法联合使用，但由于仅调节生化反应时产生耐药性，大多数治疗策略效果有限。在“博弈论”策略的概念指导下，BEM NPs不仅可以提高细胞内的ROS，打破抗氧化分子与氧化压力之间的平衡，还可以通过争夺细胞内原本对细胞抗氧化有利的GSH形成大的聚集体，机械性地破坏细胞溶酶体和质膜，诱导细胞焦亡。这种物理、生化联合调控极大地影响了癌细胞与免疫细胞的相互作用，从而激活了抗肿瘤免疫反应，实现了“博弈论”指导的肿瘤有效治疗。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的通讯作者是中国科学院长春应用化学研究所的姜秀娥研究员。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Inspired by Game Theory: Glutathione-induced in Situ Michael Addition between Nanoparticles for Pyroptosis and Immunotherapy

Wenyao Zhen, Yang Liu, Shangjie An, and Xiue Jiang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202301866

导师介绍

姜秀娥

https://www.x-mol.com/groups/jiang_xiue