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余金权团队JACS：双配体体系促进的杂环非导向C-H键活化

作者：X-MOL 2023-04-08

近些年来，过渡金属催化的C-H键活化已经成为构建碳-碳键和碳-杂原子键的有效方法。目前，最行之有效的策略是通过安装精心设计的外加导向基团，来实现选择性的C-H 键官能团化。尽管如此，导向基团的预先安装和反应完成后的拆除增加了额外的合成步骤，从而降低了反应合成效率。而非导向的C-H 键活化策略则完美弥补了上述方法的缺陷。在这一领域，余金权课题组于2017报道了他们开发的单齿吡啶酮配体促进的钯催化非导向的芳烃C-H 键活化（Nature 2017, 551, 489−493，点击阅读详细）；这一策略可以允许化学家们无需使用大过量的芳烃作为底物来提高反应效率。然而对于药物结构中广泛存在的杂环芳烃，化学家们仍然没有找到有效的配体，来高效的实现这一类底物的非导向的碳氢键活化。

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图1. 研究背景。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

余金权课题组一直致力于配体促进的C-H 键活化研究。实现非导向的钯催化杂环芳烃C-H 键活化一直是该课题组尝试攻关的研究方向。早在2011年，他们就报道了配体促进的吡啶类底物的非导向碳氢键活化（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6964−6967）。随后，很多课题组也相继报道了他们在这一领域的研究发现。然而，在这些报道中，他们仍然需要使用溶剂量的底物来提高反应的效率，这极大限制了这些方法在药物研发中的应用。怎么样开发一套更高效的配体来解决这一问题，一直萦绕在余教授的心头。

转机出现在了2020年，这一年，余金权教授课题组开发了一类新型的吡啶-吡啶酮配体，并通过这一类配体，成功攻克了游离羧酸导向的杂环芳烃羟基化及甲基C(sp³)-H 键杂芳基化。在这些研究中，他们敏锐的发现，这一类配体可以克服含氮杂环底物的配位性对催化剂的毒化作用。这一类配体会不会成为解决杂环芳烃非导向碳氢键活化的关键？随后的研究工作证实了这一猜测：在最新的研究工作中，该课题组成功实现了吡啶杂环C-3位置选择性的碳氢键烯基化和含有杂环的联芳烃类化合物的烯基化（图1）。相关成果在线发表于Journal of the American Chemical Society。这篇工作的共同第一作者是Guangrong Meng博士和Zhen Wang博士。

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图2. 反应配体研究。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

有了研究思路之后，作者首先测试了不同类型的配体对吡啶类底物的反应效果（图2）。结果表明，相较于之前报道的配体（L1-L8），吡啶-吡啶酮类配体展现了极高的催化效率。在仅仅使用1-2当量吡啶作为底物的情况下，这一类配体仍然可以帮助实现67%的反应收率（L11）。在获得了最佳的配体和反应条件之后，作者探索了反应底物的适用性（图3）。对于含有给电子基团（2b-2d）和吸电子基团（2e-2f）的吡啶底物，反应都得到了很好的收率。但是当吡啶底物C-4含有取代基团时，反应活性明显降低，表明这一反应体系对位阻非常敏感。需要指出的是，对于其他类型的杂环如嘧啶、喹啉，也都得到了良好的收率和选择性（2k-2o）

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图3. 含氮杂环底物范围。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

作者在探索反应底物时，意外发现，对于4-苯基吡啶类底物，主要的C-H 键活化发生在苯环上，而不是吡啶环上。他们立即意识到，这或许可以帮助他们解决含有杂环的联芳烃类化合物的非导向碳氢键活化。作者随后对这一类底物进行了条件优化及底物探索（图4）。一系列含有吡啶的联芳烃类底物（2p-2ad）及含有其他杂环的联芳烃类化合物如含有喹啉、异喹啉等（2ae-2ao），都取得了不错的产率。与此同时，对于非共轭类型的含氮杂环-芳烃类化合物（2ap-2ar），反应都可以得到良好的收率。

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图4. 含有杂环的联芳烃类底物范围。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

再进行反应机理研究时，作者发现，该反应可能并非是一个单纯的单配体体系。含氮杂环在该反应体系中或许有双重角色：作为反应的底物和反应的第二个配体。这说明，该反应实际上是一个含有双齿类吡啶-吡啶酮类配体和单齿吡啶类配体组成的双配体体系。随后的机理实验也证实了这一猜测。基于此，作者提出了该反应的反应机理（图5）：钯催化剂首先与吡啶-吡啶酮配体和单齿吡啶类配体螯合，生成中间体（II）,该中间体随后与杂环类底物继续配位生成高反应活性的阳离子钯中间体（III），而这一中间体的生成，正是该反应具有高催化活性的关键所在。

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