苯环在有机合成、材料科学以及药物化学等各个领域中都是最为普遍存在的环系之一(图1A)。苯环广泛地存在于大部分位于销量前200的畅销小分子药物中,这展示了其在药物研发中的重要性。然而,最近一项关于“已获批小分子药物中苯取代模式分布”的研究表明,苯环的1,3-二取代和1,3,5-三取代远不如其他取代模式(如1-、1,2-、1,4-和1,2,4-)普遍。这可能是由于间位取代苯环缺乏可靠、高效且方便的合成策略。
合成1,3-二取代和1,3,5-三取代苯环衍生物的常规方法包括含有间位定位基(通常为吸电子的钝化基团)的苯衍生物的芳香亲电取代反应,以及过渡金属催化的炔烃[2+2+2]三聚反应(图1B)。这两种策略通常存在反应性低或产物缺乏多样性等问题。而近期报道的间位苯环合成策略(包括导向基协助的或降冰片烯介导的过渡金属催化的苯环间位C-H官能团化、立体或者电子效应诱导的金属铱或钯催化的间位C-H硼化和烯基化、钯催化的[3+3]脱氢芳构化和NHC催化的苯环化反应)通常需要导向基导向、昂贵的金属催化,或者需要复杂的底物设计、当量的氧化剂和碱。因此,开发出一种高效、普适、便捷且非贵金属催化的间位苯环合成反应具有重要意义。
厦门大学卓春祥教授(点击查看介绍)课题组致力于开发钼催化的羰基直接脱氧官能团化反应,前期实现了首例钼催化的分子内(不对称)脱氧环丙烷化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 15254; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2765),以及首例钼催化的分子间形式上脱氧N−H 插入/羰基-羰基烯化串联反应(ACS Catal. 2022, 12, 11428)。最近,该课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文,报道了首例钼催化的分子间脱氧苯环形成反应(图1C)。该策略简单、高效且可模块化。该反应通过使用廉价易得的炔酮和烯丙胺为底物以及商业化的钼催化剂,便可以实现一系列1,3-二取代以及1,3,5-三取代苯环的合成,并成功应用于一系列生物活性分子的衍生化,具有广泛的底物普适性(图2)。其中,许多间位取代的苯环衍生物很难通过传统的合成策略一步合成得到。
图1
图2
为了展示该方法的实用性,作者进行了当量放大实验和合成转化(图3)。在几百毫克的规模上,反应可以顺利进行。随后,作者以两步较高的产率合成了一个非对称的1,3,5-三取代苯环分子(该类分子通常需要使用三步过渡金属催化的交叉偶联来制备)。最后,作者合成了两个生物活性分子或其衍生物,展示了该苯环合成策略在药物化学研究中的应用前景。
图3
为了阐明反应机理,作者进行了初步的机理研究(图4)。首先,作者从反应体系中回收到了当量的膦氧化物,证明了该反应中膦作为还原剂充当了氧转移的受体。其次,作者成功地使用甲胺捕获剂捕获到了亚胺产物4,证明该反应中有甲胺的生成。此外,自由基钟实验支持该反应不太可能经过自由基历程。最后,作者使用原位核磁监测反应历程并成功监测到了反应体系中炔酮与烯丙基胺发生1,4-加成后的中间体Int-1。基于以上机理实验,作者提出来该反应可能的机理(图5):首先,Mo(CO)6 被醌氧化,形成二价钼催化剂;该活性物种催化了烯丙胺2a与炔酮1a的分子间1,4-氮杂迈克尔加成反应,形成了中间体Int-2;随后历经[1,5]-氢迁移、环化、脱甲胺芳构化,从而生成间位取代的苯环产物3a;而期间所生成的钼氧(Mo=O)物种M-3在膦的还原下再生M-1,完成催化循环。
图4
图5
小结
在该工作中,卓春祥教授课题组开发了首例钼催化分子间脱氧苯环形成反应。该反应以简单、易得的炔酮和烯丙基胺为底物,为各种非对称和非官能化的1,3-二取代和1,3,5-三取代苯环衍生物的制备提供了通用、高效、简单且可模块化的合成路径。在该反应中,商业化的非贵金属钼催化剂不仅在反应中可能存在的aza-Michael加成/[1,5]-氢迁移/环化/芳构化等串联历程中,而且在反应的区域和化学选择性控制中扮演了重要的角色,展现出其强大而独特的催化性质。这项工作展示出了钼催化在具有挑战性的分子间脱氧交叉偶联反应中的应用前景,并有望丰富药物化学家在药物研发工作中的工具箱。
相关研究成果发表于Journal of the American Chemical Society 。
原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):
Modular Access to meta-Substituted Benzenes via Mo-Catalyzed Intermolecular Deoxygenative Benzene Formation
Yi-Zhe Yu, Jin Bai, Jia-Min Peng, Jia-Sheng Yao, and Chun-Xiang Zhuo*
J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c01330
课题组长简介
卓春祥,福建省“闽江学者”特聘教授,博士生导师,国家高层次青年人才,厦门大学化学化工学院有机化学研究所副所长。2009年本科毕业于湖南大学化学系,2014年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所(导师:游书力 研究员)。2014年至2019年,在德国马普煤炭所Alois Fürstner教授课题组进行博士后研究。2019年4月入职厦门大学开展独立研究工作,主要研究方向为新型有机合成方法学、不对称催化、活性天然产物及药物分子的合成。迄今发表论文30 篇,被引用2880余次。
课题组主页:
https://zhuolab.xmu.edu.cn/index.htm
欢迎有机化学方向的博士后和科研助理加入本课题组,待遇详见:
https://zhuolab.xmu.edu.cn/joinus.htm
https://www.x-mol.com/university/faculty/66067
如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOL ( x-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!