南科大贾铁争课题组JACS：次磺酰胺的Chan-Lam型S-芳基化反应合成硫亚胺

硫亚胺（S=N）是亚砜（S=O）的氮杂类似物，硫亚胺中的S−N键比亚砜中的S−O键更具活性和极化性，多一个修饰位点也可以提供更多的化学空间，使其产生意想不到的生物活性。硫亚胺目前在有机合成、手性配体、农药和药物化学等领域发挥重要作用，已经开发出多种硫亚胺小分子抑制剂或者农药。2009年，Hudson等在IV型胶原蛋白中首次发现了天然生物分子内S=N键的存在，并揭示出这是多细胞生物面对机械压力的一种进化策略，产生于从海绵到腔肠动物进化过程中（Science 2009, 325, 1230）。在此之后，硫亚胺在化学生物学领域受到越来越多的关注。

硫亚胺的经典合成方法是硫醚氧化亚胺化，由于必需的氧化条件，这种策略面临官能团兼容性不佳等问题（图1A, a）。近几年，南京大学赵劲课题组（图1A, b）以及牛津大学Willis课题组（图1A, c）均发展了合成特定类型硫亚胺的新颖方法。因此，开发具有广泛官能团耐受性的硫亚胺合成策略仍然是一个挑战。在过去的二十几年里，Chan-Lam偶联已经成为构建C-杂键最强大的工具之一。Chan-Lam偶联反应使用廉价易得的铜催化剂，不需要昂贵、结构复杂的配体，拥有温和且环境友好的反应条件，以及广泛的底物适用范围。将该策略应用于S=N键的构建，将会为硫亚胺类化合物提供全新的合成思路。

图1. 硫亚胺的合成方法和本研究的概念设计以及主要挑战

南方科技大学化学系贾铁争（点击查看介绍）课题组致力于高价硫化物的合成与转化方法学研究（Nat. Commun. 2020, 11, 2890; ACS Catal. 2020, 10, 2633）。基于课题组前期Chan-Lam偶联应用于高价硫化合物的工作积累（Nat. Commun. 2021, 12, 932; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 12476），近日，该课题组报道了次磺酰胺的Chan-Lam偶联S-芳基化反应，成功构建出硫亚胺类化合物（图1A, d），相关成果于2021年11月11日发表了预印本 ^[1]，目前正式发表于化学旗舰杂志Journal of the American Chemical Society。

稳定且易合成的次磺酰胺（R¹-S-NH-R²）脱质子后，可能会在催化剂的存在下通过异构化产生硫亚胺基金属物种，它可以作为关键中间体，通过高化学选择性Chan-Lam偶联S-芳基化策略合成硫亚胺。该策略之所以未被探索，最大的挑战来源于传统Chan-Lam偶联的N-芳基化（图1B, a左）。为了克服Chan-Lam型C-N键的形成，本研究设计N-酰基次磺酰胺作为反应原料，其中的硫原子与氧原子可以与Cu(II)形成能量更低、作用力更强的五元环过渡态，从而促进次磺酰胺的S-芳基化，最终获得硫亚胺产物（图1B, a右）。

作者首先以N-苯甲酰基-S-对甲苯基次磺酰胺（1a）以及苯硼酸（2a）作为模板底物，经过一系列的条件优化后确定了最优的反应条件为1a（1.0 equiv），2a（1.2 equiv），Cu(TFA)₂·H₂O（10 mol %），以DCE为溶剂（0.2 mM），氧气氛围下，60 ℃反应12小时，目标产物的分离收率高达94%（图2）。反应具有高化学选择性，N-芳基化的次磺酰胺受氧化氧化为亚磺酰胺副产物（3aa’），仅有2%。铜催化剂的结晶水对反应至关重要，这一点与计算过程需要结晶水相符。

图2. 条件的优化

在确定了最优的反应条件后，研究团队对反应的底物的适用性展开考察（图3），该方法对硼酸以及次磺酰胺类反应底物兼容性表现良好，可以兼容含羟基、未保护的吲哚以及烯基硼酸等，获得常规的氧化亚胺化方法难以合成的硫亚胺。在把反应的氧化剂换成DTBP，温度升高至80 ℃后，S-烷基次磺酰胺也可以很好地参与反应。

图3. 反应的适用性考察

为了探究反应高化学选择性S-芳基化的原因，作者与宾夕法尼亚大学Marisa Kozlowski教授团队合作展开了DFT计算研究（图4）。该催化循环首先是铜催化剂与次磺酰胺发生氧化、配位，随后发生转金属化，紧接着与另一分子二价铜发生歧化反应获得三价铜中间体和一价铜，最后三价铜中间体还原消除获得硫亚胺产物以及一价铜。一价铜受氧气氧化回到二价铜继续参与催化循环（图4a）。DFT计算以最稳定的Cu(TFA)₂(OH₂)₄晶体结构作为计算势垒的起点，计算了次磺酰胺S-芳基化与N-芳基化路径中关键步骤的能量分布（图4b），结果表明反应的高化学选择性可能源于转金属化的过程，次磺酰胺的S原子、O原子与铜金属中心鳌合配位是S-芳基化中转金属过渡态能垒更低的关键。DFT计算说明了次磺酰胺酰基保护基可以起到配位以及稳定氮上负电荷的作用，因此不同类型的酰基以及酯基保护基次磺酰胺都能高化学选择性获得硫亚胺产物，而N-苯基或对硝基苯基次磺酰胺则无法获得硫亚胺产物（图4c）。

图4. 机理研究

同时DFT计算表明次磺酰胺的N-芳基化产物的能量比S-芳基化低得多，表明N-芳基化是热力学控制产物，S-芳基化形成硫亚胺则来自于动力学控制。DSC实验表明S-芳基化比N-芳基化产物分解的焓值更高，与DFT计算结果相符（图5）。

图5. N-芳基化与S-芳基化产物的热力学数据

N-苯甲酰基硫亚胺还可以进一步衍生化。选取底物4ba为例，苯甲酰基可在浓硫酸条件下脱除，获得NH-硫亚胺，它可以作为关键中间体转化为N-功能化硫亚胺以及亚砜亚胺、二硫亚胺等其他高价硫化物。

图6. 硫亚胺产物的衍生化

总结

贾铁争课题组报道了铜催化次磺酰胺的Chan-Lam偶联S-芳基化反应，获得硫亚胺类化合物。该方法具有催化体系简单、反应条件温和、官能团兼容性广等优势，S-芳基、S-烷基次磺酰胺以及烯基硼酸都适用于该反应体系。硫亚胺产物中的苯甲酰基可以容易地脱除，进一步转化其他高价硫化物。通过与Kozlowski课题组合作的理论计算研究表明，该反应的高化学选择性可能来源于转金属化过程，次磺酰胺的S原子、O原子与铜催化剂的鳌合配位是S-芳基化路径中转金属化过渡态能垒更低的关键。

该成果于近日发表在化学旗舰杂志J. Am. Chem. Soc.上，南方科技大学化学系贾铁争助理教授和宾夕法尼亚大学化学系Marisa Kozlowski教授为论文共同通讯作者，南科大-哈工大联培博士生梁庆金（实验部分）和宾大化学系博士生Lucille A. Wells（理论计算部分）为共同第一作者。内蒙古大学访问生韩铠名以及陈树峰教授都对该工作做出了重要贡献。此项研究得到了粤深联合基金、广东省自然科学基金、深圳市科技创新委员会、广东省催化重点实验室、国家自然科学基金、南开大学元素有机重点实验室开放基金以及美国NIH等项目的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of Sulfilimines Enabled by Copper-Catalyzed S-Arylation of Sulfenamides

Qingjin Liang, Lucille A. Wells, Kaiming Han, Shufeng Chen, Marisa C. Kozlowski* and Tiezheng Jia*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c12947

参考资料：

1. Synthesis of Sulfilimines Enabled by Copper-Catalyzed S-Arylation of Sulfenamides

https://www.researchsquare.com/article/rs-1037799/v1 

南方科技大学贾铁争课题组简介

贾铁争博士，课题组组长、博士生导师，2000-2003年本科毕业于中国海洋大学药学专业，获得医学学士学位。2003-2006年硕士毕业于中国海洋大学药物化学专业，获得医学硕士学位，导师：顾谦群教授，朱伟明教授，研究方向：海藻真菌活性次级代谢产物研究。2012-2015年博士毕业于宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）化学系，获得有机化学博士学位，导师： Patrick Walsh教授，研究方向：钯催化亚砜C-C键和C-S键构建的新方法。2015-2017年在加州理工学院（California Institute of Technology, Caltech）从事博士后研究，研究方向为DNA化学生物学，导师： Peter B. Dervan院士。自2017年底加入南方科技大学化学系，任助理教授/实验室PI。以第一作者和通讯作者身份，在JACS, ACIE, Nat. Common.等国际顶尖化学期刊上，发表论文30余篇。曾获得Thieme Chemistry Journal Award（2022年）, 现任国际有机化学杂志Organic Letters编委。课题组招聘有机化学和药物化学背景的博士后2名，有多肽合成或者药物活性筛选经验者优先。每年招收博士1名，硕士1名，欢迎感兴趣的同学直接发邮件申请，联系方式：jiatz@sustech.edu.cn。

https://faculty.sustech.edu.cn/jiatz/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/66078