新加坡国立大学赵宇团队JACS：外消旋1,4-二醇和胺的不对称借氢环化

手性含氮杂环广泛存在于药物和生物活性分子中，因此发展实用与立体选择性合成这类化合物的方法一直是有机合成化学中备受关注的课题。在药物化学中，利用连续的取代反应合成手性含氮杂环的方法一直被广泛地应用 (Scheme 1a)。然而这类传统的方法需要使用光学纯的手性原料 (比如手性二醇) 及分步合成，从而难以避免废物的产生。与此相对，发展能由简单易得的外消旋二醇和胺出发来实现直接、高立体选择性含氮杂环合成的方法对绿色化学具有重要意义 (Scheme 1b)。

Scheme 1. Innovation of strategies for economical synthesis of enantiopure N-heterocycles

借氢反应是一种被广泛认可的绿色合成方法。在这类反应中简单的醇可在一锅反应中经脱氢/缩合/还原三个连续步骤转化为高附加值的产物, 整个反应过程无需外加氧化剂和还原剂，且唯一副产物是水，原子经济性高。新加坡国立大学赵宇（点击查看介绍）团队发展了由铱配合物和手性磷酸组成的共催化体系，实现了一系列不对称借氢反应，以简单外消旋醇为原料高效高选择性地合成了手性胺、醇、杂环化合物等多类重要有机分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1399; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4944; ACS Catal. 2016, 7, 93; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7176; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14082; ACS Catal. 2020, 10, 9464; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11384; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 18599, Nat. Commun. 2021, 12, 5035; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20689）。尽管近几年不对称借氢化学不断发展，但直接利用简单外消旋二醇经连续的借氢过程合成手性氮杂环的反应因包含两个氧化还原循环，反应过程非常复杂，从而使反应的对映选择性难以控制，该类反应也一直没有被实现。最近，赵宇团队通过催化剂的发展，首次实现了简单外消旋1,4-二醇和胺的对映选择性环化，合成了一系列手性吡咯烷，此类杂环化合物在药物开发和不对称催化领域有广泛的应用 (Scheme 2)。

Scheme 2. Access to valuable chiral pyrrolidines

值得一提的是，在此前不对称借氢反应中已取得成功的催化剂（如Ir-1、Ir-2）对该环化反应仅能诱导出低的对映选择性（≤20% ee）。该团队对铱催化剂进行了大量筛选，最终发现1-萘骨架的手性环铱配合物Ir-9具有很好的催化效果，反应的对映选择性得到极大提高（89% ee，经进一步优化ee可达93%）。该类催化剂在空气中非常稳定，操作方便，可由简单易得的手性胺和商品化试剂[Cp^*IrCl₂]₂经一步C-H活化反应高产率地制备。利用这个环铱配合物和手性磷酸的协同催化，多种不同取代的外消旋二醇和芳胺都能很好的反应，底物范围广。手性N-芳基吡咯烷结构存于很多药物和生物活性分子，该反应为这类化合物提供了一种简单、高效、直接的合成方法。同时，N-上的芳基也能容易脱除，得到N-H手性吡咯烷，其可通过文献方法直接转化为药物分子（如Aticaprant和MSC 2530818）。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的共同第一作者是河北师范大学的刘勇兵博士和NUS-天津大学福州联合研究院的博士研究生刁焕琳，通讯作者为赵宇教授以及NUS-天津大学福州联合研究院的杨彬淼副研究员。

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Iridium-Catalyzed Enantioconvergent Borrowing Hydrogen Annulation of Racemic 1,4-Diols with Amines

Yongbing Liu, Huanlin Diao, Guorong Hong, Jonathan Edward, Tao Zhang, Guoqiang Yang, Bin-Miao Yang and Yu Zhao

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c09958

研究团队简介

刘勇兵，河北师范大学化学与材料科学学院教授，硕士生导师。2014年于中国科学院化学研究所获理学博士学位，师从杜海峰研究员。2014-2021年先后在美国印第安纳大学-普渡大学印第安纳波利斯联合分校葛海波教授和新加坡国立大学赵宇教授组从事博士后研究工作。2021年9月加入河北师范大学化学与材料科学学院工作。主要从事有机合成方法学和功能分子设计与合成方面的研究。目前已在Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等期刊上发表论文十余篇。

杨彬淼，天津大学福州国际研究院副研究员。2011年本科毕业于兰州大学化学基地班，2016年博士毕业于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室，师从涂永强院士。同年，获“博士后创新人才计划”资助加入云南大学邵志会课题组从事博士后研究。 2018年-2021年在新加坡国立大学分别以访问学者 (Visiting Fellow)，研究员 (Research Fellow) 及高级研究员 (Senior Research Fellow) 身份从事研究工作，合作导师为赵宇教授。2021年10月加入天津大学福州国际研究院。目前在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Chem.等期刊发表论文十余篇，主要从事不对称催化及新型配体和催化剂的设计合成研究。

赵宇课题组致力于高效绿色化学方法学和不对称催化方面的研究，尤其完成了通过借氢策略实现的高经济性不对称合成以及新颖手性杂环的制备。目前在J. Am. Chem. Soc.、 Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Nat. Chem.、Nat. Synth.、Nat. Commun.等期刊发表论文近80篇。 欢迎有志于有机合成、不对称催化的同学加盟（课题组主页：http://zhaoyugroup.sg  ）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/4402