四川大学秦勇团队JACS：二萜生物碱vilmoraconitine的首次全合成

作为乌头类中药的主要药效成分，C₁₉-二萜生物碱具有显著的抗炎、镇痛、强心等生理活性。加之其复杂笼状骨架和高度含氧取代等结构特征，C₁₉-二萜生物碱的全合成受到世界各地研究小组的广泛关注。具有六环核心骨架的乌头碱型（aconitine-type）C₁₉-二萜生物碱是该家族天然产物中最常见的结构类型（图1），已有多个研究小组（Wiesner, Sarpong, Fukuyama, Inoue, Reisman）成功实现了代表性分子talatisamine及同系物的全合成。在乌头碱型二萜碱的基础上，两类具有重排骨架的C₁₉-二萜生物碱从自然界中被分离出来。近期Inoue小组完成了重排I型代表分子puberuline C的全合成。Vilmoraconitine是从药用植物黄草乌中发现的一个新骨架C₁₉-二萜生物碱（图1）。与常见的乌头碱型结构相比，以vilmoraconitine为代表的重排II型C₁₉-二萜碱具有更复杂的七环体系，其中C8, C9和C10位形成一个独特的三元环。此外，其结构中含有11个立体手性中心（包括4个全碳取代的季碳中心）。上述结构特征使得vilmoraconitine在合成上具有挑战性。

图1. 乌头碱型及两类重排型C₁₉-二萜生物碱的结构及全合成

近年来，四川大学华西药学院秦勇教授、刘小宇教授及其合作者聚焦于多种类型二萜生物碱的全合成研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15667; Nat. Commun. 2016, 7, 12183; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9712; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23609; Nat. Prod. Rep. 2017, 34, 1044; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 22; The Alkaloids: Chemistry and Biology, 2022, Vol. 87）。在前期工作的基础上，最近该团队在J. Am. Chem. Soc.发表论文，实现了重排II型C₁₉-二萜生物碱vilmoraconitine的首次全合成。如图2所示，合成中的关键步骤包括氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应（10→11a）、Mannich反应（6→5）、分子内Diels-Alder环加成（IMDA）反应（20→22）等。上述关键步骤均具有一步反应同时构建两个环的特点，体现了合成策略的高效性。此外，该研究将脱烯氢化裂解方法（7→6）首次应用于天然产物全合成，其与Mannich反应联合使用，快速建立了生物碱类分子的结构复杂性，为此策略在更多天然产物全合成中的应用提供了良好借鉴。该研究工作为深入考察vilmoraconitine及衍生物的生物活性奠定了物质基础。

图2. 二萜生物碱vilmoraconitine的全合成

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Total Synthesis of Vilmoraconitine

Jiujian Ji, Jiajun Chen, Sixun Qin, Wanye Li, Jun Zhao, Guozhao Li, Hao Song, Xiao-Yu Liu*, and Yong Qin*

J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 3903–3908, DOI: 10.1021/jacs.3c00318