上科大杨晓瑜课题组Angew. Chem.：对映选择性去对称化合成手性二芳基醚

阻转异构体是一种由于σ键的受限旋转而引起的立体异构体，其在天然产物、药物分子以及手性催化剂中广泛存在。例如在抗生素万古霉素中，同时存在联芳基阻旋异构和二芳基醚阻旋异构（图1a）。相较于较为常见的联芳基阻旋异构体，二芳基醚阻旋异构体具有独特的双轴结构。近年来，阻转异构体的不对称合成受到有机化学家的广泛关注，但是轴手性二芳基醚的催化不对称合成的研究较为缺乏，这很可能是因为构建空间拥挤的二芳基醚结构以及实现其更为柔性的手性结构立体选择性控制存在较大的挑战性。2010年，Clayden课题组利用酶催化的氧化/还原去对称化方法实现了首例轴手性二芳基醚的不对称合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7010）；但是由于该方法的限制，他们仅实现了一个二芳基醚阻旋异构体的构建（图1b）。2018年，Gustafson课题组报道了首例有机催化对映选择性sp²烷基化合成轴手性二芳基醚（Synlett 2018, 29, 2155-2160）；然而该策略的底物范围较为局限，产物的对映选择性也不尽人意（图1c）。近期，钟国富和曾晓飞课题组报道了使用Clayden二醛作为原料，利用有机催化不对称氢化动态动力学拆分的策略实现了一系列轴手性二芳基醚的不对称合成，该方法具有较高的产率和对映选择性（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202216534）（图1d）。

图1. 手性二芳基醚的不对称合成

上海科技大学杨晓瑜（点击查看介绍）课题组近年来致力于利用手性磷酸催化芳胺与偶氮二甲酸酯的不对称亲电胺化反应实现α-叔胺的动力学拆分（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5268；ACS Catal. 2021, 11, 8843）和新颖阻旋异构体的不对称合成。利用该方法，他们相继实现了轴手性联芳基二胺（BINAM）和联芳基氨基醇（NOBIN）的动力学拆分（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23598）和具有平面手性的对环芳烷类大环的不对称合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201064）。最近，该课题组进一步利用该反应实现了对映选择性去对称化合成轴手性二芳基醚（图1e）。

作者利用S_NAr反应作为关键反应合成了具有1,3-苯二胺结构的对称二芳基醚底物1a，继而利用手性磷酸催化下和偶氮二甲酸二苄酯2a的不对称亲电胺化反应实现去对称化，以96%的产率和98% ee得到手性二芳基醚3a（图2）。在确定反应的最优条件后，作者考察了该方法的底物范围，发现底物中各种不同的N-取代基、各种邻位烷基取代、芳基取代基以及各种不同的偶氮二甲酸酯试剂都能兼容该反应条件，以优异的产率和对映选择性得到一系列轴手性二芳基醚产物3。

图2. 底物适用性考察

作者通过控制实验发现N-Bz和N-芳基取代的底物在相同反应条件下都不能发生相应的C-H胺化产物，这说明该底物中N-取代基的电性对该反应具有重要的影响（图3）。鉴于该去对称化反应优异的立体选择性，作者也对两个氨基上具有不同取代基的消旋二芳基醚底物进行了动力学拆分的研究，发现该反应条件也能实现消旋二芳基醚阻旋异构体的高效动力学拆分（选择性因子s可达198）。

图3. 控制实验和动力学拆分

为了进一步证明该方法的实用性，作者对产物3p进行了克级规模放大制备，仍然可以以82%的产率和95% ee得到产物（图4）。作者也对产物3p进行了溴代/肼的脱除、N-N键的断裂等一系列转化，得到各种实用的衍生物。作者也通过直接的氢化反应构建关键苯二胺型中间体8p，并且后续通过各种杂环生成反应，进一步构建了一系列结构新颖并且多样化的具有氮杂环结构的轴手性二芳基阻旋异构体。

图4. 克级放大和手性产物的衍生化

综上所述，杨晓瑜课题组利用手性磷酸催化芳胺不对称亲电胺化去对称化策略实现了一系列轴手性二芳基醚阻旋异构体的不对称合成。该方法具有产率高、立体选择性优异、底物官能团兼容性好的优点；并且该方法同样适用于消旋二芳基醚的高效动力学拆分。同时，克级规模放大实验和手性产物丰富的衍生化能力，特别是能方便构建一系列具有氮杂环结构的新颖二芳基醚阻旋异构体，证明了该反应的应用潜力。

该研究成果近期发表在国际学术期刊Angew. Chem. Int. Ed.（《德国应用化学》）上。杨晓瑜课题组2021级硕士研究生包晗阳为本文第一作者，上海科技大学为本论文第一完成单位，杨晓瑜教授为本文通讯作者。以上工作都得到国家自然科学基金委和上海科技大学科研启动资金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Synthesis of Axially Chiral Diaryl Ethers through Enantioselective Desymmetrization

Hanyang Bao, Yunrong Chen and Xiaoyu Yang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202300481

导师介绍

杨晓瑜 

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu