西北大学贾传东Angew：生物活性有机磷酸导向手性氢键分子笼组装

发展单一镜像手性的分子笼不仅对于深入理解自然界中手性转化和表达的原理具有重要基础科学意义，而且在手性传感、对映体分离、不对称催化和其他功能材料等方面具有广阔的应用前景。尽管氢键在生命体系蛋白质折叠成中广泛使用，但由于氢键的低键能通常导致自发消旋，用人工分子模拟这一过程来构建单一手性氢键分子笼仍然是一个挑战。

西北大学贾传东（点击查看介绍）课题组围绕“人工分子笼模拟生物神经信号传导”这一挑战性前沿课题，致力于发展磷酸阴离子氢键导向的“阴离子配位分子笼”功能体系，在前期的工作中实现了对季铵盐类神经活性分子的高选择性捕获（Nat. Commun. 2017, 8, 938）、动态可逆释放（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1851）、级联响应转运（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9573）等神经信号传导过程中关键步骤的人工模拟。在最近的工作中，作者利用有机磷酸盐-单脲配位单元作为新型组装节点，使阴离子成为一种前所未有的功能化阴离子笼的功能位点（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210478）。在本篇论文中，作者受到有机磷酸在生物信号传导中关键角色的启发，模仿金属配位分子笼利用金属手性节点的策略，将市场可买的手性有机磷酸作为手性节点，成功发展了一种新型高效构筑手性氢键分子笼的策略。作者将生物活性的磷霉素（抗生素）、泰诺福韦（抗病毒药物）、单磷酸腺苷（天然产物，AMP）和克林霉素磷酸盐（抗生素）分别与非手性双单脲配体组装，合成了光学活性的四螺旋或三螺旋阴离子笼。

作者首先通过核磁氢谱积分、高分辨质谱手段确认磷霉素和泰诺福韦组装得到了四螺旋阴离子笼，而磷酸腺苷和克林霉素则组装得到了三螺旋阴离子笼，结合理论模拟结果，这被归因于阴离子取代基的位阻效应。随后，通过圆二色谱（CD）验证了手性阴离子本身具有很低或没有光学活性，但形成阴离子笼后展现出清晰明确的很强手性信号。由于配体本身是不带手性的，因此这种展现出来的强手性信号确认无疑正面阴离子手性通过分子笼的组装后传递到分子笼整体，并表达为放大的超分子手性。作者通过核磁滴定确认了这些阴离子笼对五种季铵盐客体的包夹作用，有趣的是，这些非手性的客体被包夹以后显著提高了阴离子笼的手性信号（最多可达4倍），而且四螺旋比三螺旋有更显著的手性增强效应。基于紫外滴定计算出的结合常数显示四螺旋对客体的结合强度请先高于三螺旋阴离子笼1-2个数量级。这说明四螺旋对客体的紧密包夹更容易促进有机阴离子向分子笼整体的手性传递，从而导致更强的手性增强效应。

随后单晶结构和量化计算结果表明M-手性分子笼比P-手性分子笼更稳定，而和完全空的分子笼相比，包夹溶剂分子或者客体以后其能量优势都会升高，可推测其表现的手性信号也会增强。而这一推测也被低温核磁结果验证：阴离子笼在低温下呈现出两组信号，被归属为P/M两种笼子，结果显示客体包夹后表现出显著的手性选择性增强的信号。

最后，作者利用手性阴离子笼包夹手性季铵盐客体，通过核磁氢谱可以很方便的看到季铵盐客体的手性信号裂分，并可通过积分计算出其手性纯度（ee%），这一结果为该类手性阴离子笼在未来手性核磁位移试剂、手性拆分等领域的应用奠定基础。

综上所述，本文发展了一种高效构筑氢键笼的超分子合成策略，利用市售有机磷酸盐作为手性节点来决定所得到的螺旋阴离子笼的立体化学。由于有机磷酸-单脲的作用较弱，得到的动态阴离子笼可能具有一定程度的立体选择性，但处于快速平衡状态（在室温下的核磁共振时间尺度上）。通过降低温度或添加结合性强的阳离子作为模板，可以提高其立体选择性的程度。该负离子笼具有易获取的组分和手性识别特性，为其在手性传感、对映体分离、不对称催化和手性材料等方面的应用提供了广阔的前景。

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Stereoselective Assembly of Hydrogen-Bonded Anionic Cages Dictated by Organophosphate-Based Chiral Nodes

Wei Zuo, Yu Tao, Zhipeng Luo, Anyang Li, Shanshan Wang, Xinrui Qiao, Fen Ma, Chuandong Jia*

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300470, DOI: 10.1002/anie.202300470

导师介绍

贾传东

https://www.x-mol.com/university/faculty/297227