上海有机所何智涛课题组JACS：共轭二烯的系列不对称氢氧化

中科院天然产物有机合成化学重点实验室何智涛（点击查看介绍）课题组致力于不对称催化合成和活性小分子修饰等领域。近期，该课题组在J. Am. Chem. Soc.上在线发表研究论文，利用钯催化实现了一系列长期未能有效解决的共轭二烯的不对称氢氧化转化，包括不对称氢烷氧基化、水合反应、氢胺羟化反应（图1）。新的P,N-双齿配体的开发对于上述催化体系的建立起了关键性作用，也申请了相关的发明专利（CN202210567734.2）。

图1. 不对称氢官能团化反应设计

近年来，过渡金属催化的不对称ƞ³-取代已经成为了构建手性片段的重要手段。前期，何智涛课题组围绕着非经典ƞ³-取代领域相继发展了一系列不对称催化转化策略 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285; Nat. Commun. 2021, 12, 5626; Nat. Synth. 2022, 10.1038/s44160-022-00176-4; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202215568)。在此基础上，该课题组期望进一步拓展相关的策略应用，尤其是利用钯催化实现100%原子经济性的不饱和烃的不对称氢官能团化转化。

非保护的活性官能团的构建和引入，例如羟基、胺基、羟胺、胺羟、硫醇、羧酸、膦酸等，通常具有重要意义，可以避免保护和脱保护的繁琐操作。同时基于此类基团又可以直接地进行大量的衍生化。但显然，由于非保护活性基团的难以控制的配位、转化、不稳定性、溶解性等问题，严重阻碍了相关的研究。因此，发展针对该类官能团的直接引入方法将是非常有价值的。

另一方面，过渡金属催化不饱和烃（共轭二烯、联烯、炔烃、共轭烯炔、非共轭烯炔、非共轭二烯等）的不对称氢官能团化已成为构建ƞ³-烯丙基金属中间体的重要手段。随之的多样性亲核试剂的取代过程即可导向不同类型的化学键的形成。其中，共轭二烯的来源较为广泛，但反应活性较低。针对共轭二烯的不对称氢官能团化方法的开发虽然取得了许多突破，可以实现不同类型手性中心的构建，包括C-N、C-C、C-S、C-P、C-Si等，但C-O键的构建一直无法有效突破。这主要是由于氧基亲核试剂的弱的亲核性以及产物的不稳定性所造成的。仅有零星的关于Ni催化的报道，但也只能在特殊底物上观察到较低的选择性控制。

基于此背景，作者认为通过发展或改良获得新的配体，有望实现该难题的高效解决，甚至是建立一个普适性的C-O键合成体系，并实现多种氧基活性片段的直接引入。由此，他们基于徐利文教授课题组早期开发的樟脑酮衍生的P,N-双齿配体进行了系列改良，最终发现利用常规的芳酮衍生的P,N-双齿配体，能够高效地实现钯催化共轭二烯的不对称氢烷氧基化反应。该反应对于不同的烷基醇及芳基或烷基取代的二烯，均能够很好的兼容，观察到中等到良好的收率，~90% ee以及高的区域选择性（图2）。

图2. 共轭二烯的不对称氢烷氧基化反应

随后，基于所开发的新配体，通过利用氟代芳基醛衍生的肟作为亲核试剂，再串联消除、水解或还原等过程，便可以实现形式的不对称水合反应和氢胺羟化反应，从而将简单的共轭二烯直接转化得到非保护的烯丙醇和烯丙基羟胺骨架（图3）。尤其是对于手性的烯丙基羟胺片段，目前尚未有高效的合成方法报道。

图3. 共轭二烯的不对称水合和氢胺羟化反应

产物经过简单的转化，可以构建出一系列手性烯丙基片段。通过结合不对称水合反应和双羟化反应，二烯原料可以高效地转化得到手性三醇片段地四个立体异构体。而已知文献需要经过七步才能合成其消旋骨架。此外，一系列机理研究实验揭示了反应可能是经历了配体到配体地氢转移过程，而不是较为常见的钯氢插入过程（图4）。详细的机理过程可能需要更进一步的研究。

图4. 共轭二烯的不对称水合和氢胺羟化反应

与此同时，Vy Dong教授和杨小会教授合作，同期报道了一种基于Ni催化的共轭二烯和醇参与的不对称氢烷氧基化反应体系，为上述难题的解决提供了另一种思路（JACS, 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c12779, 点击阅读详细）。他们的工作和本工作同时在线发表。

上述工作主要由课题组杨少倩同学主导，韩艾君、刘洋和汤欣远等同学协作完成。感谢林国强院士课题组的大力支持和无私帮助，感谢张万斌老师和游书力老师的宝贵意见和建议，感谢基金委、上海市科委、有机所的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Hydroalkoxylation and Formal Hydration and Hydroaminoxylation of Conjugated Dienes

Shao-Qian Yang, Ai-Jun Han, Yang Liu, Xin-Yuan Tang, Guo-Qiang Lin*, and Zhi-Tao He*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c11843

研究团队简介

何智涛：2010年本科毕业于华中科技大学。2015年获得中科院上海有机所理学博士学位，导师林国强院士。2016年初至2019年底于美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组进行博士后研究。2019年12月返回上海有机所担任研究员、课题组长。独立工作以来，致力于不对称催化合成和活性小分子修饰等领域，并取得了一系列研究成果，以末位通讯作者身份发表在 Nat. Synth.、J. Am. Chem. Soc. (×3)、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等期刊上。荣获国家高层次人才引进计划、上海市高层次人才引进计划、上海市启明星计划、中科院百人计划等支持，并获得Thieme Chemistry Journals Award、上海科技青年35人引领计划提名奖等荣誉。

课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/He-SIOC