不加溶剂能提高对映选择性？

注：文末有研究团队简介及招聘信息

醚键广泛存在于药物、农用化学品和功能材料中，其高效构筑吸引了研究者越来越多的关注。通常C-O键是通过Rh、Ru、Pd或Au等贵金属催化的炔烃或联烯的氢烷氧化反应来构筑（图1）。通过廉价易得的丰产金属（例如Ni）催化1,3-二烯的氢烷氧化反应来构建C-O键，最近引起化学家们的兴趣。然而，Ni催化1,3-二烯的氢烷氧化反应目前主要面临两个挑战：1）Ni通常会可逆地活化C-O键，导致产物消旋化；2）反应的区域选择性问题。最近Mazet课题组和Sauthier课题组报道了Ni催化1,3-二烯和丁二烯的氢烷氧化反应，产物均发生了消旋化（图1）。为了解决这些挑战，近日北京理工大学前沿交叉科学研究院&化学与化工学院杨小会（点击查看介绍）课题组首次报道了无溶剂条件下Ni催化1,3-二烯的不对称氢烷氧化反应，以高对映选择性和区域选择性构筑C-O键（图1）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 1,3-二烯的氢烷氧化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先以甲醇（1a）和1-苯基-1,3-丁二烯（2a）为模型底物，对配体和反应条件进行优化（表1）。研究发现，以Ni(cod)₂为催化剂，以L5为配体，反应能以14%的收率、92:8 er的对映选择性和>20:1 rr的区域选择性得到目标产物烯丙基醚。然而，类似于Mazet课题组和Sauthier课题组的报道，作者也发现对映选择性会随着反应时间的延长而急剧下降，但意外的是，这种对映选择性的降低可以通过使用无溶剂条件克服。在无溶剂条件下，反应能以75%的收率、91:9 er的对映选择性和>20:1 rr的区域选择性得到醚3aa。当温度降低到0 ℃时，反应4 h对映体选择性提高到96:4 er，产率为95%。

表1. 配体和反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者首先对不同类型1,3-二烯的适应性进行了考察（表2）。结果显示苯环上具有给电子基团或吸电子基团的产物都能以高反应活性和对映选择性（3ba-3ha: 66-94%收率，81:19-96:4 er）得到。该反应可以耐受杂环取代的1,3-二烯，如2i（R¹ = 2-呋喃基）和2j（R¹ = 2-噻吩基），并得到相应的烯丙基醚3ia（92%产率，95:5 er）和3ja（65%产率，93:7 er）。此外，烷基取代的1,3-二烯（2k）、丁二烯（2l）和支化二烯（2m）也能进行不对称氢烷氧化反应得到相应的产物。

表2. 不同类型1,3-二烯的氢烷氧化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接着作者对不同类型醇的适应性也进行了考察（表3）。研究发现各种醇都能以良好的反应性和选择性转化为手性醚。含苯基、氯原子和三甲基硅基（3ab-3aj）的醇能以高反应性（60-95%产率）和对映选择性（91:9-96:4 er）获得目标产物。二烯（2a）与天然产物(-)-香茅醇（1k）的氢烷氧化反应，能以>20:1 dr和73%产率得到所需的醚(S, S)-3ak。与环丙醇（1l）和环戊醇（1m）的氢烷氧化反应，可以高收率（分别为88%和65%）和高对映选择性（分别为97:3 er和91:9 er）地获得相应的烯丙基醚3al和3am。

表3. 不同类型醇的氢烷氧化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

根据文献报道和作者的研究，作者提出了如下可能的反应机理（图2）。首先，1,5-环辛二烯（cod）与双齿膦配体通过配体交换生成中间体I。醇1和1,3-二烯2通过配体交换与Ni结合生成Ni中间体II。作者认为氢原子通过配体-配体氢转移（LLHT）直接从醇1转移到1,3-二烯2。根据Sauthier课题组和Macgregor课题组报道的丁二烯氢烷氧基化反应，作者提出一个正离子烯丙基中间体III，其中醇盐通过其与醇的氢键来稳定。中间体III历经醇盐外球亲核进攻得到产物3。作者提出的机理与常见的对Pd或Ni烯丙基化的中间体η³-M-π-烯丙基的亲核进攻一致。醇盐（被认为是“软”亲核试剂）会通过外球进攻进行。此外，Ni-H插入机理之前也已被提出用于Ni催化1,3-二烯的氢官能团化反应。根据在反应体系中加入酸或碱的实验结果，并结合文献中报道的理论计算结果，作者初步表明该反应Ni-H插入机理的可能性较小。

图2. 提出的配体-配体氢转移（LLHT）机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过一系列机理实验研究（图3），作者提出外球亲核进攻是反应的决速步骤，并表明LLHT是一个可逆的步骤。采用时间变量的归一化分析（VTNA）方法，研究发现该反应对催化剂呈一级依赖性和对1,3-二烯呈零级依赖性。有趣的是，对醇的反应级数依赖性取决于其浓度：当使用较高浓度的醇时，观察到负的反应级数；当使用较低的浓度时，可以观察到分数反应级数。这表明增加醇的浓度可以抑制外球亲核进攻，可能是由于氢键的作用。根据这些结果，作者认为中间体III为催化剂的静息态。通过³¹P NMR监测反应所显示的峰与中间体III一致。为了检验这种静息态是否可检测到，作者对真实的催化溶液进行了ESI-MS分析。在低电压下，作者观察到一个m/z 538.2289的显著信号，该信号支持中间体III，但不排除OMe与Ni配位的可能性。

图3. 反应机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过交叉实验研究（图4A），并结合Sauthier课题组和Macgregor课题组报道的丁二烯氢烷氧化反应研究结果，作者推测无溶剂条件可以在较低的温度（0 °C）下进行，从而通过动力学控制的过程避免了消旋化的发生。无溶剂条件抑制C-O键形成的逆过程，这一现象可能有广泛的应用。作为一个应用例子，作者研究了Mazet课题组报道的将支化1,3-二烯2n转化为3nc的反应条件；在没有溶剂的情况下，作者发现以前选择均三甲苯作为溶剂时的消旋化现象并没有发生（图4B）。

图4. 反应可逆性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

小结

杨小会课题组报道了一种新型的将1,3-二烯转化为烯丙基醚的方法。通过Ni催化，首次实现了无溶剂条件下1,3-二烯与醇的对映选择性氢烷氧化反应，且没有发生消旋化。上述成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。北京理工大学2021级博士生李琪为该论文的第一作者，2021级博士生王振作为第二作者完成了部分实验。感谢Vy M. Dong课题组的支持和帮助，也感谢北京大学深圳研究生院张欣豪教授在质谱检测金属络合物方面的建议。该项研究工作得到了国家自然科学基金（No. 22201018）、北京市自然科学基金（No. 2222024）和国家重点研发计划（No. 2021YFA1401200）等项目的资助。值得注意的是，最近中科院上海有机化学研究所何智涛课题组也发表了类似的工作（J. Am. Chem. Soc. 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c11843）。

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Enantioselective Hydroalkoxylation of 1,3-Dienes via Ni-Catalysis

Qi Li, Zhen Wang, Vy M. Dong*, and Xiao-Hui Yang*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c12779

杨小会团队简介

杨小会，女，1987年11月出生。北京理工大学教授、博士生导师、独立课题组组长（PI），国家级青年人才计划项目入选者，北京理工大学特立青年学者、信息化学团队负责人、医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室PI和化学与化工学院院长助理。2010年本科毕业于江苏师范大学。2015年获得南开大学理学博士学位，师从周其林院士。2016年至2020年在美国加州大学欧文分校Vy M. Dong课题组从事博士后研究。2020年12月加入北京理工大学开展独立研究工作，主要研究方向为金属有机化学、不对称催化、生物活性化合物和手性药物合成以及计算有机化学等。近年来在国际知名化学期刊上发表SCI学术论文20余篇，其中以通讯或第一作者发表14篇，包括J. Am. Chem. Soc. （7篇）、Angew. Chem. Int. Ed. （2篇）和Chem. Sci. （2篇）等。曾获荣誉与奖励包括Thieme Chemistry Journals Award （2023）、北京理工大学优秀人才奖和全国博士生学术年会优秀论文奖等。

杨小会团队现有教授1名，预聘助理教授1名（卢宇：博士和博士后均毕业于中国科学院大学，计算有机化学方向），博士后1名（李落墨：博士毕业于德国奥登堡大学），研究生8名。因科研需要，课题组诚聘3-5名博士后（解决北京户口，税前年薪25-50万，表现优秀的博士后出站优先聘为预聘助理教授或副教授）和2-3名具有不对称催化背景的预聘助理教授和副教授（事业编制和解决北京户口，税前年薪分别为30和36万，年底绩效税前4-5万，五险二金每年约10万和公费医疗）。此外，课题组还非常欢迎联合培养研究生、本科生以及访问学者加入，一起做有趣的化学。有意者请发送简历至xhyang@bit.edu.cn。详情请见课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/Xiaohui_Yang