宋秋玲课题组Acc. Chem. Res.：二氟卡宾与胺类和醚类化合物的非传统转化

氟元素是元素周期表中电负性最大的元素，有机分子在引入氟原子后往往表现出独特的物理、化学以及生物特性，例如分子的亲脂性、代谢稳定性、抗氧化性、细胞膜穿透性、与靶标蛋白结合能力和生物可利用度等性质会随着氟原子的引入而发生显著的改变，因此含氟有机化合物的合成、转化及应用越来越受到各个领域的关注，并且近年来发展了许多此类化合物的合成策略。相比含氟化合物的构建，C-F键的断裂反应研究相对较少，在温和条件下C-F键的高效断裂更是鲜少报道。二氟卡宾（:CF₂）化学是有机氟化学领域中既有深刻的理论基础、又有重要实用价值的研究方向。一方面，二氟卡宾稳定的基态为单线态（singlet），与普通的非氟卡宾有所不同。二氟卡宾为基态时，氟原子的孤对电子与碳原子的空轨道发生相互作用形成共振稳定态，二氟卡宾的亲电反应活性较低；另一方面，二氟卡宾是用于合成含氟有机化合物的重要中间体。二氟卡宾参与的反应在医药、农药以及材料领域发挥着重要的作用，如塑料王聚四氟乙烯（Teflon）的单体－四氟乙烯就是由二氟卡宾二聚得到的；又如治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的新型药物罗氟司特（Roflumilast）的合成中，采用二氟卡宾参与的对苯酚衍生物的二氟甲基化反应，从而提高了药物的生物活性和药效。近年来张新刚课题组发展了金属二氟卡宾参与的催化偶联反应（MeDIC），进一步拓展了二氟卡宾作为氟源的应用范围。但是除了以上的转化，二氟卡宾作为其他类型的合成子用于非传统的转化非常少见，尤其是涉及到在温和条件下C-F键选择性断裂的反应。宋秋玲课题组一直致力于含氟化合物合成及转化的研究（Chem 2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.01.005，Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 9197-9219，JACS Au 2022, 2, 261-279，CCS Chem. 2022, 4, 3820-3831，ACS Cent. Sci. 2022, 8, 1134-1144，Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212740，Sci. China Chem. 2021, 64, 1630-1659，Nat. Commun. 2021, 12, 4986，CCS Chem. 2021, 3, 1613-1621，ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1819-1826，Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 60, 881-888，Chem. 2020, 6, 2347-2363，Chin. J. Chem. 2020, 38, 63-68）。

近期，宋秋玲（点击查看介绍）团队应美国化学会期刊Accounts of Chemical Research 《化学研究评述》的邀请，撰写题为“Unconventional Transformations of Difluorocarbene with Amines and Ethers（二氟卡宾与胺类和醚类化合物的非传统转化（DOI: 10.1021/acs.accounts.2c00830））”的综述论文，系统地总结了二氟卡宾与胺和醚的非传统转化这一研究领域原创性成果（图1）。

图1. 基于二氟卡宾的非传统转化构建含氮与含氧化合物

该综述分为两部分。第一部分是以易得的胺类化合物（含氮化合物如一级胺、二级胺以及三级胺）和二氟卡宾（来自多种不同的二氟卡宾前体）为反应试剂，通过不同的反应条件得到更有意义的产物，并发展了一系列高效地构建含氮杂环化合物。在2018年，作者发现当一级胺与二氟卡宾反应时，能够原位得到一种气味较大的异腈类化合物，作者就让其学生将异腈化合物进行原位转化，令作者高兴的是，能得到含氟的菲啶类化合物和苯丙噻吩类化合物（Chem. Commun. 2018, 54, 8960-8963）。在这份工作中溴二氟乙酸乙酯作为双重作用（二氟卡宾作为C1合成子和二氟烷基源）。随后，多种反应类型被依次报道（Org. Lett. 2018, 20, 4777-4781，iScience 2019, 19, 1-13，Chem. Commun. 2019, 55, 8079-8082，Chem. Commun. 2020, 56, 6106-6109，Org. Lett. 2021, 23, 5599-5604，Chin. Chem. Lett. 2022, 33, 1511-1514，etc.）作者也尝试了二氟卡宾和其他胺类化合物（二级胺以及三级胺）的反应，也发现了许多新颖的转化，尤其值得注意的是在其中的一些转化中，二氟卡宾既作为C1源，又可以作为F源参与反应，构建了一系列利用其它反应难以合成的化合物（ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1819-1826，Nat. Commun. 2021, 12, 4986，CCS Chem. 2021, 3, 1613-1621，Org. Chem. Front. 2018, 5, 3505-3509，Chin. J. Chem. 2020, 38, 63-68等）。这些新反应组成了非常有用的“（氟化的）含氮杂环”，其显著的特色在于条件温和、高效以及对多种复杂的药物分子和手性分子进行后期的修饰和改进。另外，近些年作者利用二氟卡宾的缺电性也发展了在无过渡金属存在的情况下，对C-N键进行活化和官能团化，也相应地报道了许多优秀的工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212740，Org. Lett. 2021, 23, 7781-7786等）。

第二部分内容是多种不同的二氟卡宾前体与脂肪醚类化合物的转化。由于醚类化合物的氧原子具有孤对电子，因此作者利用同样的策略（二氟卡宾的缺电性），发现二氟卡宾也可以对C-O键进行活化官能团化。在2022年，作者报道了一类新颖的二氟卡宾与环氧类化合物的反应，相应的工作发表在CCS Chemistry上（CCS Chem. 2022, 4, 3820-3831.）。在这份工作中，无需过渡金属参与，二氟卡宾扮演双重角色。一方面与醚类化合物的氧原子形成氧鎓盐起到活化的作用，促使C-O键断裂，另一方面作为二氟卡宾源被氧负离子捕获，并被引入最终产物中，生成非常有价值的二氟甲基醚。在本篇综述中，作者概括了近几年本课题组二氟卡宾与胺类和醚类化合物的非传统转化的研究进展（图2）。

图2. 宋秋玲课题组发展的二氟卡宾与胺与醚的非传统转化

相关综述最近发表在期刊Accounts of Chemical Research上。该综述的第一作者是福州大学博士研究生马星星和华侨大学博士研究生苏建科，通讯作者是宋秋玲教授。

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Unconventional Transformations of Difluorocarbene with Amines and Ethers

Xingxing Ma, Jianke Su, and Qiuling Song*

Acc. Chem. Res., 2023, DOI: 10.1021/acs.accounts.2c00830

导师介绍

宋秋玲

https://www.x-mol.com/groups/song_qiuling