普渡大学黄蓉团队报道α-N-末端甲基转移酶NTMT1的体内活性小分子抑制剂

蛋白质甲基转移酶是调节蛋白质甲基化水平的主要酶类，对许多生物过程至关重要，包括基因转录、DNA 修复、信号转导和 RNA 代谢。扰乱蛋白质甲基转移酶的活性与癌症、代谢、炎症和神经退行性疾病有关。因此，蛋白质甲基转移酶被视为一类新型治疗靶点。

蛋白质α-N-末端甲基转移酶1 (NTMT1) 主要甲基化具有典型X-P-K/R（X 代表 D/E 以外的任何氨基酸）氮端序列的蛋白质。NTMT2也识别相似的多肽序列，但它主要在心脏和肌肉组织中表达。研究表明 NTMT1 与调节有丝分裂、DNA 损伤修复、神经发生和干细胞维持有关联。降低NTMT1水平能抑制细胞和动物模型中宫颈癌的增殖和迁移。此外，NTMT1 也是神经母细胞瘤的致癌基因，降低其水平可抑制肿瘤生长并增加对顺铂治疗的敏感性。最新研究发现NTMT1 在干细胞调节中发挥了重要作用。在小鼠中敲除 NTMT1 会导致过早衰老。C2C12 小鼠成肌细胞中 NTMT1 的缺失导致成骨标记物的表达。然而，NTMT1 调控的详细机制和途径尚未完全了解。因此，高细胞活性和特异性抑制剂对于探索 NTMT1/2 的生理和药理功能具有重要的意义。

图1. 已经报道NTMT1抑制剂结构。

截止目前，已有多种NTMT1/2 抑制剂被报道（图1）。其中，双底物抑制剂在 140 pM 时选择性抑制NTMT1，但不能通过细胞膜。与双底物抑制剂相比，NTMT1/2拟肽抑制剂抑也仅表现出微摩尔级别的细胞活性。最近，普渡大学黄蓉（点击查看介绍）课题组报道了首个具有细胞活性的NTMT1小分子抑制剂 venglustat（J. Med. Chem., 2022, 65, 12334–12345, 点击阅读详细）。在此基础上，该课题组在本工作中对venglustat进行了系统性的构-效关系 (SAR) 研究，最终发现了活性和选择性都明显提高的阳性类似物GD433 (IC₅₀ = 27 ± 1.1 nM)，以及没有活性的阴性类似物YD2160 (IC₅₀ > 100 μM)。GD433不仅在生物化学、生物物理和细胞学试验中显示出比先导化合物venglustat更高的活性和选择性。GD433还具有良好的口服生物利用度，可作为一种体内化学探针来研究NTMT1甲基化的药理学作用。因此，这一对阳性（GD433）及阴性（YD2160）化合物将是研究NTMT1生物学功能的重要工具。

图2. 代表性抑制剂的化学及晶体结构及其抑制活性与选择性。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上。文章的第一作者是邓友超博士，于2019年加入普渡大学黄蓉课题组进行博士后研究，主要研究α-N-末端甲基及乙酰基转移酶的抑制剂。他博士毕业于中南大学湘雅国际转化医学联合研究院，师从段燕文、沈奔和黄勇课题组，主要研究方向是利用合成生物学、有机及计算化学开发天然产物及小分子药物。截止目前，邓友超博士以第一作者身份在JMC 杂志上已经连续发表五篇研究性论文。

黄蓉课题组合影（2022年11月）

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Structure–Activity Relationship Studies of Venglustat on NTMT1 Inhibition

Youchao Deng, Guangping Dong, Ying Meng, Nicholas Noinaj, and Rong Huang*

J. Med. Chem., 2023, 66, 1601–1615, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01854

黄蓉博士简介

黄蓉副教授在同济医科大学药学院获得药学学士和硕士学位（导师朱景申教授）。在同济大学医科大学药学院任教两年后，于 2001年来到普渡大学攻读药物化学博士学位，导师是Richard F. Borch教授。她主要研究酪氨酸磷酸类似物前药的设计、合成和评估，用以破坏 SH2 结构域介导的蛋白质-蛋白质相互作用。博士毕业后，她加入约翰霍普金斯大学Philip A. Cole 教授组进行博士后研究表观遗传学生物化学，在那里她开发了一种将乙酰赖氨酸模拟物定点引入蛋白质的方法，并参于组蛋白去甲基化酶学及抑制剂的研究。2011年，她加入弗吉尼亚联邦大学药物化学系，担任助理教授。2017 年，她作为终身副教授返回普渡大学，继续应用跨学科方法来研究甲基转移酶和乙酰转移酶的分子机制，设计合成抑制剂用来操纵表观遗传途径，并开发相关新药。

https://www.x-mol.com/university/faculty/315205