南科大JACS：Bufogargarizins的首次全合成

近日，南方科技大学李闯创课题组在国际知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上首次报道了钌催化的VECP [5+2] 环加成反应，以该独特反应为关键策略，实现了具有很大挑战性的复杂甾体天然产物 Bufogargarizins A 与 B 的首次不对称全合成。

图1. Bufogargarizins A与B的研究背景。图片来源：JACS

甾体化合物是自然界一类重要的天然产物，广泛存在于动物、植物以及昆虫体内，对生物体的生长发育起着重要的调控作用。例如最早发现的甾体类天然产物——胆固醇，参与人体内的多种物质代谢和内分泌调节，对于维持人体正常生理功能十分重要。此外，许多动物激素也都属于甾体化合物，例如性激素中的孕甾酮、睾丸甾酮、雌二醇等。很多甾体天然产物具有复杂的化学结构以及重要的生理活性，如抗炎、抗癌及强心作用等，因此受到合成化学家和药物化学家的广泛关注，对复杂活性甾体天然产物的合成研究也一直是合成化学界的热点和前沿。

甾体Bufogargarizins A 和 B，是暨南大学叶文才教授课题组于2010年从中华大蟾蜍的毒液中分离、鉴定的甾体天然产物。从结构上来看，Bufogargarizins A 和 B 分别具有独特的 7/5/6/5 和 5/7/6/5 四环核心骨架结构，它们也是从蟾蜍源甾体中首次发现的具有重排A/B环系的天然分子。此外，Bufogargarizins A 和 B 具有很高的氧化态，含有10个手性中心（其中3个为季碳中心）。这些结构特点表明Bufogargarizins A 和 B 的全合成极具挑战性。此外，Bufogargarizins A 和 B 的自然来源比较匮乏，尚无全合成报道，限制了对它们的广泛生物活性研究。

图2. Bufogargarizins A 和 B 的逆合成分析。图片来源：JACS

李闯创团队进行了合理的逆合成分析（图2）之后，采用廉价易得的手性衍生物6为起始原料，经过简单的多步转化，高效得到烯醇醚环丙烷（VECP）-炔化合物12。之后，在DCE为溶剂、CpRu[CH₃CN]₃PF₆为催化剂、加热至55 ℃的条件下，以>81%的产率顺利得到VECP [5+2]产物3。随后在Mukaiyama Hydration条件下，顺利引入相应的叔醇，得到化合物13。作为对比，传统的VCP底物14（Z/E = 1:1）在铑催化或者钌催化的条件下，以很低（5~10%）的产率得到[5+2]产物15；而且，化合物15后续转化成化合物13却需要额外的7步。这表明，VECP [5+2]环加成反应具有独特性与高效性，其产物在全合成后期官能团转化中具有较大优势。接下来作者还研究了该VECP [5+2]反应的底物适用范围（14个例子），再次证实了该VECP [5+2]反应具有广泛的底物适用性。

图3. Bufogargarizin A 和 B 的不对称全合成。图片来源：JACS

接着，作者经过多步的官能团转化，包括安装D环上的α-吡喃酮环结构，实现了Bufogargarizin A 的首次不对称全合成。随后，作者开始尝试直接通过仿生的retro aldol/aldol串联反应，由Bufogargarizin A 得到Bufogargarizin B。然而尝试许多条件以及数个底物之后，并没有取得令人满意的结果。李闯创团队认为，底物28具有较低的氧化态以及相对简单的官能团，可能对这一转化有利。令人高兴的是，化合物28在DBU作碱、在THF中加热回流的条件下，顺利实现所设计的retro aldol/跨环aldol串联反应，从而实现了 [7-5-6-5] 环系28到 [5-7-6-5] 环系30的直接转化，而且立体选择性单一。这一实验结果也得到了DFT理论计算验证，化合物30是动力学优势及热力学优势的产物。最后，作者经过相似的多步官能团转化，实现了Bufogargarizin B 的首次不对称全合成。值得一提的是，经过多次实验，Bufogargarizin B 也不能直接转化生成Bufogargarizin A，因此孪生甾体Bufogargarizins A 和 B 的相互转化目前被证明是有困难的，这或许能为它们的生源假说提供有用的借鉴。

小结

南方科技大学李闯创课题组发展了独特的VECP [5+2]反应，可高效构建 7/5/6/5 四环骨架；利用新颖的retro aldol/跨环aldol串联反应，可快速实现 7/5/6/5 环系到 5/7/6/5 环系的重组转化；通过一系列的官能团转化，分别实现了 Bufogargarizins A 和 B 的首次不对称全合成。该工作为其它类似结构甾体的全合成提供了重要的借鉴意义。

李闯创教授团队一直致力于具有复杂结构、重要生物活性的甾体全合成，如具有双环[4.4.1]桥环体系的甾体Cyclocitrinol的首次全合成（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5365，点击阅读详细）、具有5/7/6/5/5/6六环核心骨架的螺环甾烷醇Bufospirostenin A的首次全合成（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 12602，点击阅读详细）、具有独特苯并七元环结构的甾体Phomarol的首次全合成（CCS Chem., 2021, 3, 348，点击阅读详细）。

值得一提的是，该论文纪念了我国著名有机化学家陆熙炎院士！

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点击这里阅读）：

Asymmetric Total Synthesis of Twin Bufogargarizins A and B

Li-Ping Zhong, Rui Feng, Jing-Jing Wang, and Chuang-Chuang Li*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13494