J Med Chem：β‑Catenin与其核内蛋白相互作用抑制剂的药物化学研发策略

Wnt信号通路分为经典的Wnt通路（Wnt/β‑Catenin）和非经典Wnt通路(Wnt/Ca²⁺和Wnt/PCP)。其中研究最为广泛的为保守的β‑Catenin-依赖的Wnt/β‑Catenin信号通路，可参与调控组织的再生、干细胞增殖、迁移和分化、健康胚胎细胞的发展和成年组织的体内平衡。异常激活的Wnt/β‑catenin信号与多种疾病密切相关，尤其是与肿瘤相关的疾病。经过四十年的发展，尽管一些作用Wnt/β‑catenin上游通路的生物药和小分子抑制剂进入临床实验阶段，但目前仍未有药物被批准上市，推测主要原因是作用该通路的上游靶标可能会产生脱靶效应以及影响细胞之间的粘附。当Wnt/β‑catenin通路被异常激活时，β‑Catenin蛋白大量进入细胞核内，与细胞核内的TCF、BCL9和CBP/p300产生相互作用，从而激活下游基因的转录。作为Wnt/β‑catenin信号被激活的最后一个阶段，抑制β‑Catenin与其细胞核内蛋白的相互作用是阻断异常Wnt/β‑catenin信号的有效手段。

近日，中国医药工业研究总院张庆伟/李建其教授团队和复旦大学基础医学院朱棣教授团队在药物化学国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Medicinal Chemistry Strategies for the Development of Inhibitors Disrupting β-Catenin Interactions with Its Nuclear Partners”综述文章，全面系统的总结了生化方法和药物化学策略用于肽类和小分子β‑Catenin与其细胞核内蛋白的相互作用抑制剂发现的最新研究进展（图1）。复旦大学和中国医药工业研究总院联培博士生张浩为第一作者，复旦大学博士生刘成龙为共同第一作者，张庆伟研究员、朱棣教授、李建其研究员为通讯作者。

图1. 文章内容图片摘要

人源的β-catenin蛋白由781个氨基酸组成，可将其分为12个重复的犰狳序列。β-Catenin蛋白通过与多种蛋白相连在细胞粘附和Wnt/β-catenin通路中发挥重要作用。值得注意的是，多个与β-catenin蛋白结合的蛋白占据了相同的口袋，选择性抑制剂的开发存在一定难度。

图2. β-Catenin与其相连的伙伴蛋白

该综述总结了目前可用于评价β-catenin与其核内伙伴相互作用抑制剂的生化技术主要有FP、ALPHAScreen、SPR和ITC等。其中SPR和ITC最能反映出抑制剂与β-catenin蛋白真实结合情况，可作为评价抑制剂活性的金标准。随后，作者阐述了肽类抑制剂的发现主要是采用构象限制策略，常用的技术策略为订书肽设计，目前已有纳摩尔级别的肽类抑制剂被报道，且在体内外表现出优异的抗肿瘤治疗效果。与肽类抑制剂相比，小分子抑制剂具有制备简便，可口服吸收等优势，基于该方向的小分子抑制剂设计主要基于结构的设计和高通量筛选策略，目前也取得了一定进展，其中β-catenin/CBP抑制剂PRI-724已进入临床I/II用于多种肿瘤的治疗。

在展望部分，作者提出现有多个报道的β-catenin与其核内伙伴相互作用抑制剂结构中存在PAINS结构，可能影响小分子抑制剂成药性开发。此外，小分子抑制剂与β-catenin蛋白共晶结构也亟需解析，为后续合理的药物设计提供更多的参考。作者对现在热门的PROTACs和分子胶技术用于此类抑制剂设计亦进行展望。总的来说，阻断β-catenin与其核内伙伴蛋白相互作用用于癌症等治疗具有极大前景。

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Medicinal Chemistry Strategies for the Development of Inhibitors Disrupting β-Catenin’s Interactions with Its Nuclear Partners

Hao Zhang, Chenglong Liu, Di Zhu, Qingwei Zhang, and Jianqi Li

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01016

研究团队简介

张庆伟，中国医药工业研究总院研究员，院一级学科带头人，博士生导师，科技部国家科技专家库专家，上海市药学会药物化学专业委员会委员，上海市科技专家库专家。主要研究领域：1）中枢神经系统、靶向肿瘤免疫及心脑血管等原创性新药设计、合成及成药性评价； 2）药物关键中间体的高效合成方法学研究及具有药用价值天然活性单体全合成研究；3）重大医药品种的绿色工艺产业化开发研究。以第一或通讯作者在Journal of Medicinal Chemistry，European Journal of Medicinal Chemistry， Bioorganic Chemistry，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ，Chinese Chemical Letters，Bioorganic & Medicinal Chemistry等SCI期刊上发表研究论文40余篇；获中国发明专利授权20余项，美国专利授权2项，欧洲专利授权1项；参与撰写2本英文专业书籍；主持国家十三.五“重大新药创制”科技重大专项、国家自然基金项目、上海市“科技创新行动计划”等项目9项，发现6个高效低毒、具有自主知识产权及综合竞争优势的候选新药，其中4个候选新药已转让企业；主持完成1类新药安喹利司原料药等10余个医药品种的产业化开发及申报；个人先后获得上海市 “青年科技英才”、 上海市静安区 “静安青年英才”、上海市青年五四奖章（个人）、上海市“青年科技启明星”、 “国药集团青年榜样”、共青团中央“全国向上向善好青年”候选人等荣誉称号。

https://www.x-mol.com/groups/sipiqingwei 

朱棣，复旦大学基础医学院博士生导师，复旦卓识人才。2015年受聘为哈佛大学医学院医学讲师(junior faculty)。主要研究领域、方向：1. 肿瘤免疫药理学机制研究；2. 肿瘤靶向治疗新药开发。第一或通讯代表作发表在 Nature Medicine, Cancer Discovery, Science Translational Medicine , Science Advances, Signal Transduction and Targeted Therapy,  Cell Reports，Pharmacological Research等杂志。总共发表SCI论文30篇，总影响因子426分。主持项目14项。专利授权4项。开发多项创新肿瘤免疫疗法，2项成果已经进入非注册临床试验。1项新药研发成果完成企业转化。受邀在2017年美国AACR年会分论坛做大会报告。中国药理学会化药专业委员会专业委员，上海市生物工程学会细胞治疗专委会专业委员。研究成果获得Nature Reviews Clinical Oncology, Cancer Discovery专栏报道，以及新民网、文汇报等媒体报道。获得上海市生物工程学会“东富龙”生物工程优秀青年科学家等荣誉称号。

https://www.x-mol.com/university/faculty/62853 

李建其，理学博士，研究员，博士生导师，曾任上海医药工业研究院化学制药新技术中心主任，上海市药化专委会副主任委员，上海药物合成工艺过程工程技术研究中心主任。主要进行中枢神经系统、非细胞毒类抗肿瘤等原创性新药研究及药品的产业化开发。曾获得国家科技进步三等奖、国务院政府专家特殊津贴、上海市首届优秀留学归国人员浦江计划资助及中央企业劳动模范称号。其研究团队在抗脑中风、抗抑郁症、抗精神分裂、中枢镇痛及抗肿瘤研究领域各有候选药物处于临床前系统研究阶段。完成60 多个药品的合成新技术和产业化研究，20 多个品种获得相应临床批件和生产批件。承担多项国家科委和上海市科委重大科研项目。