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李敏勇教授课题组JMC:基于HSP90的小分子蛋白降解剂HEMTAC的研究

在对药物化学的不断探索中,新的靶向疾病驱动蛋白的策略正在不断的被开发,其中由小分子诱导的靶向蛋白降解策略是近年来最值得关注的,该策略可以靶向无活性位点或者不可成药的蛋白靶标,使得降解任意一种蛋白成为了可能。PROTAC技术相关的候选药物ARV-110和ARV-471已进入临床II期,PROTAC技术主要针对细胞内蛋白,而LYTAC和AbTAC等一系列技术可以降解细胞外分泌蛋白和膜蛋白。蛋白降解技术在靶向不可成药靶点和疾病治疗方面展现出了非常大的潜力。


虽然这些新的降解技术的出现可以克服小分子抑制剂的局限性,但是,新兴的降解技术也存在一些局限性,小分子PROTAC通过“劫持”E3连接酶发挥其降解作用,然而已有研究表明基于VHL和CRBN的小分子PROTAC在细胞中会引起脱靶效应和耐药机制的产生。因此,迫切需要扩大靶向降解技术的范围,开发新的蛋白降解技术。


山东大学李敏勇教授课题组在PROTAC技术的基础上开发了一种新的基于热休克蛋白90的小分子蛋白降解剂。作为一种重要的分子伴侣,HSP90可以激活不同的底物蛋白,进而参与多种生命活动的调节。为了使蛋白质行使其正常的生物学功能,分子伴侣可以激活新合成的蛋白质、组装和解聚分子复合物、帮助异常折叠的蛋白质重新折叠、与泛素-蛋白酶体系统协同调节并降解错误折叠蛋白等。降解的主要动力在于HSP90可以直接与许多E3泛素连接酶相互作用,研究表明人体中大约有30%的E3连接酶被发现与HSP90结合,比如UHRF1、CHIP、CUL5和MDM2等。E3泛素连接酶通过在底物蛋白上附着一个小的泛素蛋白,将底物蛋白识别标记为缺陷蛋白或受损蛋白,从而可以将其导入泛素-蛋白酶体系统中进行降解,阻止错误折叠蛋白的正常定位,防止其干扰细胞的正常功能。


此外,研究发现热休克蛋白家族与肿瘤关系密切,HSP90在一些癌基因及其产物诱导的肿瘤细胞中过度活化且表达异常增高,并参与肿瘤的生长、侵袭、转移等。


基于HSP90能够结合E3泛素连接酶形成复合物的关键能力以及HSP90与肿瘤之间的密切关系,山东大学李敏勇教授课题组设计开发一种新型的蛋白降解技术,并将其命名为热休克蛋白90介导的靶向嵌合体 (HEat shock protein 90 (HSP90)-Mediated TArgeting Chimeras, HEMTACs)。小分子HEMTACs 包含三个部分:与靶蛋白结合的配体、连接链和与HSP90结合的配体。连接链连接两个配体构成小分子HEMTACs。HEMTACs通过“劫持”HSP90,也就是“劫持”HSP90/E3泛素连接酶复合物(HSP90/E3),可以诱导目标蛋白(POI)、HEMTAC和HSP90/E3复合物之间形成新的三元复合物。形成的POI-HEMTAC-HSP90/E3三元复合物是将E3泛素连接酶招募到目标蛋白以及随后的泛素分子转移并诱导目标蛋白被蛋白酶体降解的必要条件(图1)。

图1. 蛋白降解机制


图2. 分子设计思路


该研究工作以CDK4/6抑制剂和HSP90抑制剂作为相应的配体设计并合成了一系列靶向CDK4/6的小分子HEMTACs(图2)。活性评价结果表明,小分子HEMTAC在B16F10黑色素瘤细胞中能够成功诱导CDK4/6的降解,并且小分子HEMTAC具有显著的体内抗黑色素瘤的作用。综上,这一概念验证研究证明了小分子HEMTACs作为一种新型的靶向降解策略的可行性,并为降解同一靶点提供了更多的选择,同时也为开发其他相关的蛋白降解技术提供了一种新的、行之有效的策略。


这一成果近期发表在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上,文章的第一作者是山东大学博士研究生李臻臻,通讯作者为山东大学李敏勇教授。该工作获得了国家自然科学基金、山东省泰山学者、山东省自然科学基金、微生物技术国家重点实验室创新群体基金等项目的资助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Targeted Protein Degradation Induced by HEMTACs Based on HSP90

Zhenzhen Li, Siyue Ma, Ling Zhang, Shuxin Zhang, Zhao Ma, Lupei Du, and Minyong Li*

J. Med. Chem.2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01648


李敏勇教授简介


李敏勇,山东大学药学院教授、药物化学专业博士生导师,英国皇家化学会会士、英国皇家生物学会会士、国际先进材料学会会士,教育部新世纪优秀人才、山东大学齐鲁青年学者、山东大学杰出中青年学者、山东省泰山学者青年专家、山东省泰山学者特聘专家。主要研究方向为药物化学与化学生物学研究,针对重大疾病靶点蛋白,开展基于可视化的创新药物和探针分子研究。近5年在J. Am. Chem. Soc.、Cell Chem. Biol.、Acta Pharm. Sin. B、Anal. Chem.、J. Med. Chem.等期刊发表SCI论文70余篇,被SCI引用5400余次,被引H指数为41;授权中国和PCT发明专利20项。


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