JMC：赵文/余斌教授团队发现新型EED抑制剂，有望实现完全的淋巴瘤消退

日前，郑州大学药学院/药物研究院赵文（点击查看介绍）/余斌教授（点击查看介绍）团队在Journal of Medicinal Chemistry 发表论文，基于EED226与EED的结合模式和先前报道的构效关系（SAR）研究，进行了基于结构的设计和进一步的结构修饰，发现了一系列吲哚取代的嘧啶唑或嘧啶噻唑衍生物等新型EED抑制剂，其中ZJH-16以极高亲和力直接结合到EED的H3K27me3结合口袋，并有效抑制了KARPAS422和Pfeiffer细胞的增殖。在这两个EZH2功能获得性突变的淋巴瘤细胞中，ZJH-16选择性地与EED结合并降低H3K27三甲基化水平。同时，ZJH-16显著抑制了KARPAS422细胞中PRC2的基因沉默功能。而且ZJH-16具有良好的药代动力学（PK）特征，具有出色的口服生物利用度（F = 94.7%）。更重要的是，ZJH-16口服后在KARPAS422异种移植模型中显示出完全的肿瘤消退，肿瘤生长抑制率接近100%。鉴于ZJH-16强大的抗肿瘤功效和良好的PK谱，其可用于淋巴瘤治疗的进一步临床前开发。

图1. EED的H3K27me3结合口袋与ZJH-16（黄色）的分子对接结果。图片来源：J. Med. Chem.

作为一类重要的基因沉默复合物，多梳抑制复合物2（PRC2）主要通过酶亚基EZH1/2催化组蛋白H3第27位赖氨酸的单、双、三甲基化（H3K27me1、H3K27me2、H3K27me3），进而促进转录抑制。PRC2-H3K27me3轴的功能失调与个体发育、细胞增殖、分化及肿瘤的发生发展等生物学进程密切相关。PRC2复合物的晶体结构表明，EED与H3K27me3的结合变构激活了EZH2上刺激响应基序 (SRM) 的构象变化，从而提高了其催化效率。自2017年诺华报道了首个EED抑制剂EED226后，近5年来有多个EED抑制剂被发现。

本研究报道了一个系统的药物化学工作，作者通过靶向EED蛋白的高通量筛选以及合理的结构优化，最终发现了先导化合物ZJH-16，其显示出良好的PK性质、较低的毒性和强大的抗淋巴瘤功效。ZJH-16作为一种新型的EED靶向先导化合物，未来可用于进一步探索PRC2的生物学功能或治疗淋巴瘤。

本文的共同第一作者是郑州大学药物研究院2019级硕士生董冠钧和左佳辉。赵文教授和余斌教授为本篇论文的共同通讯作者。

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Structure-Based Design of the Indole-Substituted Triazolopyrimidines as New EED–H3K27me3 Inhibitors for the Treatment of Lymphoma

Guanjun Dong, Jiahui Zuo, Junlin Yu, Jiale Xu, Ge Gao, Guo-Bo Li, Wen Zhao*, and Bin Yu*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02028

作者简介

赵文，北京医科大学博士，美国辛辛那提大学博士后及研究助理，现任郑州大学药学院/药物研究院学科特聘教授，博士生和硕士生导师，郑州大学引进高层次人才。研究方向：心血管疾病的发病机制及创新药物靶点发现，确认和评价研究。主要学术成果：1999-2011年辛辛那提大学 医学院药理系博士后和研究助理，参与完成了7项美国NIH的重大重点心血管科研项目；发表SCI论文70余篇（其中JCR一区以上论文40余篇），引用次数超过2500余次，H-index：21，发表SCI收录会议论文摘要60余篇，以项目负责人主持科技部重点研发计划重点专项子课题一项，国家自然科学基金面上项目三项，教育部博士学科点博导基金一项，省教育厅科技创新团队一项和省教育厅科技创新人才一项，省外专局国际合作项目一项；参与完成国家自然科学基金重点项目一项，受邀参加国内外学术会议并做大会报告和邀请报告70余次；兼任中国病理生理学会心血管和动脉粥样硬化专委会委员，中国药理学会表观遗传药理学专委会常委，中国生物化学和分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员，药物关键制备技术教育部重点实验室药效学方向带头人，郑州大学药学一级学科博士点药理学方向带头人，省部共建食管癌防治国家重点实验室药学方向骨干，河南省医学会心血管专委会委员和基础学组组长及美国心脏学会，中国药学会及中国药理学会会员。

https://www.x-mol.com/university/faculty/331642 

余斌，郑州大学直聘教授，博士/硕士生导师，剑桥大学/郑州大学联合培养博士生，郑州大学首批青年拔尖人才。已在国际重要学术期刊《J. Hematol. Oncol.》、《J. Med. Chem.》及《Acta Pharma. Sin. B》等发表90余篇SCI收录学术论文，其中第一作者和通讯作者论文共计约70余篇，中科院1区期刊论文30余篇，影响因子大于5的论文共计42篇,3篇入选ESI高被引论文；已被引用2000余次，H-index为25；参编英文学术专著2部，获授权国家发明专利10项。担任国家自然科学基金面上项目涵评专家，河南省药学会药物化学专业委员会常务委员，SCI期刊《Front. Chem.》Review 编辑、《药学学报》（中英文版）、《Chin. Chem. Lett.》和《Chin. J. Nat. Med.》青年编委；药物化学权威期刊《Eur. J. Med. Chem.》及《Curr. Topic Med. Chem.》客座编辑。先后荣获中国药学会亚盛医药杰出青年学者，中国药学会第十一届世界华人药物化学研讨会青年论坛口头报告奖一等奖，第五届《药学学报》药学前沿论坛暨第四届表观遗传与生物医药研发国际学术大会青年论坛优秀论文奖一等奖；2019年9月，被科睿唯安评为药学药理学及交叉学科领域的TOP审稿人先后主持国家自然科学基金面上项目，青年科学基金项目、中国博士后科学基金特别资助及博士后基金面上项目一等资助、河南省科技攻关项目等国家及省部级科研项目。

https://www.x-mol.com/groups/yubin