碘催化炔酰胺环异构化反应：化学选择性和多样性地合成吲哚衍生物

包含两个吲哚和一个额外的五元或六元杂环单元的双吲哚结构，广泛存在于各种天然产物和具有生物活性的化合物中，如nortopsentins、dragmacidins和hamacanthins等系列生物碱产物（图1a）。这些化合物及其类似物由于具有抗菌活性、抗病毒活性和细胞毒性等药理活性而备受关注。尽管它们的制备策略有很多，但从简单易得的原料出发，特别是以原子经济和环境友好的方式，发展实用和多样化的合成多用途的双吲哚衍生物的方法仍然具有挑战性。

图1. 代表性双吲哚衍生物和催化炔烃环异构化反应

目前通过催化炔烃环异构化方式构建复杂分子的研究取得了重大进展，但这些构建方法局限于金属或Brønsted酸催化剂对炔烃的活化。近年来，由于分子碘具有类似过渡金属的活性、低毒性、高性价比、商业可得和易于处理等优点，利用分子碘活化炔烃环异构化来简便、实用地构建碳环或杂环化合物在有机合成中引起了相当大的关注。特别是，由于分子碘具有良好的亲炔性，炔烃碘化环化反应已被证明是一种高效构建各种碘代杂环的有效方法（图1b左上）。此外，分子碘催化或促进的炔烃氧化环化反应已成功地应用于制备有价值的碳环或杂环化合物（图1b左下）。值得一提的是，在近年的研究中Wang、Saito、Maiti和Nguyen等课题组利用分子碘作为π-酸催化剂，实现了在不使用氧化剂的情况下，炔烃的简单一步环化反应（图1b右上）。尽管如此，分子碘催化的炔烃仍然存在巨大的挑战，例如要使用过量的碘或者氧化剂；更重要的是，目前报道的碘催化炔烃的反应仅仅局限于一步简单环化反应。因此，发展一类I₂催化的串联炔烃环异构化来构建复杂分子，特别是涉及C-C键的断裂/重排过程，存在一定的挑战性（图1b右下）。

炔酰胺目前被国内外许多课题组广泛报道用于构建各种有价值的杂环，特别是氮杂环。其中，以吲哚-炔酰胺作为底物通过5-exo-dig或6-endo-dig环化/迁移反应，可高效构建一系列复杂化合物（图1c左）。然而，所有的报道都局限于1，2-乙烯基迁移或螺环中间体的进一步的环化。与之形成鲜明对比的是，螺环物种的C(sp³)-C(sp³)键断裂的反应仍未被报道。更为重要的是，吲哚-炔酰胺催化环异构化的所有报道仅限于过渡金属或Brønsted酸作为催化剂，无金属和Brønsted酸催化吲哚-炔酰胺环异构化的发展仍未被研究。受Sanz等课题组发展的双吲哚-炔烃重排研究的启发，我们设想将吲哚基团引入色胺-炔酰胺中，实现I₂催化的炔烃环异构化，化学选择性和多样性的合成吲哚衍生物（图1c右）。

温州大学化学与材料工程学院钱鹏程-李龙团队长期致力于炔烃的转化和氮杂环合成的研究，其中李龙教授有多年炔烃转化的工作经验（独立工作前：Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12392; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8245; Chem. Sci. 2014, 5, 4057; Chem. Sci. 2019, 10, 3123; ACS Catal. 2017, 7, 4004。独立后：J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6981）该团队近期报道了首例碘催化的炔酰胺环异构化反应：化学选择性和多样性地合成吲哚衍生物（图1d）。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

作者首先对反应条件进行了筛选及优化，考察了一系列催化剂、溶剂和温度等因素对反应效率选择性的影响，最终确定了最优的反应条件。在最优条件下，作者对反应的底物普适性进行了考察。作者发现对于不同取代的双吲哚炔酰胺底物在反应体系中均表现出非常良好的官能团容忍性，以良好到出色的产率得到双吲哚取代二氢吡咯或四氢吡啶类化合物，部分底物拓展情况如图2。

图2. 底物普适性研究

对于手性吲哚-炔酰胺底物，作者也进行了细致的考察，如图3。对于不同烷烃、烯烃、芳烃取代的吲哚-炔酰胺均可以很好进行环化/重排反应，构建出具有两个手性中心的四氢吡啶类化合物，具有良好到优秀的非对映选择性。

图3. 底物普适性研究

与此同时，作者意外发现当以1,2-二氯乙烷作为溶剂，在60 ℃下反应10小时，可得到单吲哚取代的吡咯化合物。紧接着，作者对反应的底物普适性进行了考察，如图4。作者发现对于不同取代的双吲哚炔酰胺底物在反应体系中均表现出非常良好的官能团容忍性，以良好到出色的产率得到单吲哚取代的吡咯化合物。值得一提的是，这是首次报道分子碘可以在一个炔烃反应中实现两个完全不一样的环异构化反应和芳构化催化循环。

图4. 底物普适性研究

为了进一步说明该反应的实用性，作者对产物进行了克量级反应和衍生化实验，如图 5。在标准条件下，得到1.07 g 模型产物。此外，通过升高温度，可将催化剂量减少至0.25 mol %，转化数可达344。模型产物历经芳构化、溴化两步反应可得到全取代的吡咯化合物94（图5a）。产物40通过简单的转化，可得到无保护的双吲哚吡咯化合物96（图5b）。与此同时，吡咯基吲哚3的Ms保护剂可顺利地脱除得到化合物97，而且吡咯基吲哚3也可以与丁炔二酸二甲酯发生[4 + 2]环加成/重排反应（图5c）。有趣的是，作者发现产物99具有良好的聚集诱导发光效应，表明该类产物在发光材料中具有潜在应用前景（图5d）。

图5. 克量级反应和产物衍生化

为了探究该反应的机理，作者首先进行了一系列控制实验，如图6。首先，进行的是自由基捕获实验（图6a），发现并未对该反应产生任何影响，排除自由基反应途径。紧接着，在标准条件下炔酰胺100并没有发生反应，这说明双吲哚是该反应的关键因素（图6b）。之后，作者进行了2到3的转化实验，发现在未加I₂的情况下不能得到产物3，这说明了碘在该反应中起到关键的作用。通过质谱实验，作者发现中间体3´´的存在，3´´能够与HI置换生成吲哚和分子碘。为了更好阐明该反应的具体机制，作者和南昌航空大学孙青老师进行了理论计算的合作。结合控制实验和理论计算结果，作者提出了反应很有可能经历了碘催化5-exo-dig/重排过程（图6e）。

综上所述，该工作实现了分子碘催化吲哚-炔酰胺环异构化反应。温和条件下，化学选择性和多样性地合成了吲哚类衍生物。并结合理论计算，系统地进行了机理的研究。

图 6. 机理研究

该研究工作主要由钱-龙团队博士后朱伯汉和2021级硕士生叶圣炳共同完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由南昌航空大学孙青老师完成。研究工作得到国家自然科学基金委（21828102）、温州市科技局项目（ZY2020027）、浙江省西湖大学前沿技术化学研究中心和功能分子精准合成重点实验室（PSFM 2021-02）、温州大学启动基金、厦门大学国重开放性项目（202004，202016）和中国江西省教育委员会基金会（No. GJJ210906）等资助。

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I₂-Catalyzed Cycloisomerization of Ynamides: Chemoselective and Divergent Access to Indole Derivatives

Bo-Han Zhu, Sheng-Bing Ye, Min-Ling Nie, Zhong-Yang Xie, Yi-Bo Wang, Peng-Cheng Qian, * Qing Sun,* Long-Wu Ye, and Long Li*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202215616

导师介绍

李龙

https://www.x-mol.com/groups/long_group