AM：新型“由内而外”眼内纳米药物递送系统用于光动力封闭脉络膜新生血管和微环境改善

年龄相关性黄斑变性（AMD）是三大致盲疾病之一，预计到2040年将影响2.88亿人。调查发现，90%的AMD视力损伤是由脉络膜新生血管（CNV）导致的。尽管抗VEGF治疗已经为CNV的治疗带来了革命性的进展，但一个潜在的问题是，抗VEGF治疗只是针对了几个重要的血管生成因子中的一个靶点，高达50%的AMD患者即使在持续治疗1年后仍对抗VEGF治疗表现出不完全反应。而光动力治疗作为另一种CNV治疗手段，具有氧气依赖性，往往受限于CNV缺氧微环境。此外，光动力治疗（PDT）后微环境发生进一步的恶化，包括加重缺氧、炎症和继发性新生血管形成，都限制了PDT在CNV治疗中的应用。因此，一种综合治疗CNV的新模式急需被开发。

近期，温州医科大学王佰亮教授、瞿佳教授团队携手吉林大学杨英威教授团队提出了一种新型的经尺寸调控“由内而外”眼内药物递送系统（PAZIRP NPs），基于纳米材料的生物医学效应，实现了增强的光动力脉络膜新生血管封闭和微环境改善。该系统采用尺寸可控型金属有机框架材料ZIF-8作为载体高效负载光敏剂吲哚菁绿，并通过该系统表面修饰的具有生物学效应的Pt NPs和Au NPs，实现了内源性产氧增强的PDT以封闭新生血管，并实现微环境调控的效果（图1）。该研究为CNV的综合治疗提供了新的思路，研究成果也于近期发表在Advanced Materials 上。

图1. PAZIRP NPs的合成及治疗机制示意图。

内界膜是视网膜的重要生理屏障之一，其阻碍了大部分玻腔内纳米材料向深层视网膜和脉络膜渗透，极大限制了纳米药物递送系统在眼底疾病治疗中的作用。本研究中，基于尺寸调控和表面电荷修饰的探索，最终借助Müller细胞内吞作用将纳米材料“由内而外”地精准靶向富集在CNV部位（图2）。结果显示，激光共聚焦显微镜拍摄到该纳米材料在12 h后可通过Müller细胞的内吞作用到达深层视网膜（图2a和2b），而在24 h后则被明显代谢（图2c）。进一步，脉络膜铺片发现，在24 h后该材料大量富集在CNV造模部位，而在正常组织中几乎不可见，证明该材料具有良好的CNV靶向富集能力（图2d和2e）。

图2. PAZIRP NPs的体内穿透及CNV靶向性探究。

CNV微环境缺氧是导致PDT效果差的主要原因，本系统通过表面修饰具有过氧化氢酶活性的Pt NPs催化CNV微环境中过表达的H₂O₂产生氧气，从而实现缓解缺氧、抗炎、增强的PDT新生血管封闭的效果。同时，该系统所携带的Au NPs可抑制促炎因子的表达，阻断血管内皮生长因子与受体的结合，实现抗炎和抗新生血管生成的作用。在激光诱导小鼠CNV模型的干预实验中（图3a），FFA检测结果显示PAZIRP NPs组小鼠的眼底渗漏几乎被消除，而临床使用的静脉注射光敏剂维替泊芬治疗组则有明显的渗漏（图3b和3c）。值得一提的是，与临床常用的静脉注射光敏剂维替泊芬相比，该纳米药物治疗系统处理后缺氧诱导因子HIF-1α和VEGF的mRNA表达量分别降低了90.2%和81.7%，而且用药量仅为维替泊芬的1/256，由此证明PAZIRP NPs具有良好的调节PDT后微环境的功能。

图3. PAZIRP NPs的体内PDT效果及微环境调节功能。

因此，该纳米平台在高载药量和生物安全性的基础上实现了良好的CNV综合治疗效果。本工作开发的CNV治疗模式，为治疗其他具有类似生理屏障和相似微环境的疾病提供了有价值的参考。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Novel "Inside-Out" Intraocular Nanomedicine Delivery Mode for Nanomaterials Biological Effects Enhanced Choroidal Neovascularization Occlusion and Microenvironment Regulation

Yingying Jin, Yishun Guo, Jianhua Yang, Xiaoying Chu, Xiaomin Huang, Qingying Wang, Yanlin Zeng, Lili Su, Si Lu, Chenyang Wang, Jie Yang, Jia Qu, Yingwei Yang, and Bailiang Wang

Adv. Mater., 2022, DOI: 10.1002/adma.202209690

导师介绍

瞿佳

https://www.x-mol.com/university/faculty/210894 

杨英威

https://www.x-mol.com/university/faculty/11040