偶氮芳烃活化引发的Schmidt反应及其机理研究

2-吡啶酮骨架是构成许多天然产物的基本结构单元，呈现出广谱的生物活性，在药物研发和医学化学等研究领域都具有重要的研究价值（图1a）。因此，开发高效的2-吡啶酮合成方法成为有机合成领域中重要的研究目标之一。另一方面，Schmidt反应是一类能使醛、酮类化合物发生重排/胺化反应生成腈和酰胺衍生物的有效方法，但此反应常使用具有强挥发性、高毒性和易爆炸性的叠氮化物作为氮源，严重限制了其在药物化学及精细化工品化学等领域中的应用和推广（图1b）。因此，寻找低毒、安全的氮源成为开发Schmidt反应首要解决的难题。2020年，北京大学焦宁研究团队首创硝基甲烷为Schmidt反应的氮化试剂，以“级联活化策略”对其活化，实现在重要化合物酰胺及腈的高效合成 (Science 2020, 367, 281–285, 点击阅读详细)。虽在这一领域取得了重要研究进展，但用温和、易得的芳基重氮盐作为Schmidt反应氮化试剂的研究仍是空白，这是由于强亲电属性的芳基重氮盐与酮类化合物易发生Japp-Klingemann反应，即发生亲核加成和1,3-质子迁移过程形成α-羰基腙类化合物（图1c）。

为了克服这一挑战，江苏师范大学屠树江、姜波、郝文娟研究团队在前期的工作基础上（ACS Catal. 2021, 11, 6951; Chin. J. Chem. 2022, 40, 687; Org. Chem. Front. 2022, 9, 140）提出了“偶氮芳烃活化”策略，即利用金催化1,3-烯炔醋酸酯环化原位形成的环戊二烯醋酸酯捕获芳基重氮盐正离子，形成偶氮中间体，经乙酰基迁移和氮插入过程，完成Schmidt反应，实现了高附加值2-吡啶酮类化合物的高效合成，成功使四氟硼酸芳基重氮盐成为Schmidt反应的氮化试剂，丰富了Schmidt反应类型（图1d）。该研究使Schmidt反应摆脱对叠氮试剂的依赖，同时也为芳基重氮盐的策略性应用提供了新机遇和新思路。

图1. 偶氮芳烃活化引发的Schmidt反应的策略分析

首先，作者选择环丁酮衍生的1,3-烯炔醋酸酯1a与四氟硼酸芳基重氮盐2a作为模板反应底物，对反应条件进行了筛选，发现在室温条件下，JohnPhosAu(MeCN)SbF₆为催化剂，DCE为反应溶剂，反应6小时，以65%的收率得到目标产物3。随后作者对该反应的底物范围进行了考察，发现该催化体系兼容各种环酮衍生的1,3-烯炔醋酸酯及取代芳基重氮盐（图2）。非对称环酮衍生的底物也适用于此反应，展示了优秀的区域选择性（图2）。

图2. 双环2-吡啶酮的合成

氮杂甾体类化合物常来自于类固醇化合物的化学修饰，是常用药物中一类特殊的药效基团。利用这一策略，作者成功将类固醇衍生的1,3-烯炔醋酸酯转化为氮杂甾体化合物，收率良好（图3）。

图3. 氮杂甾体的合成

为了进一步拓展该反应的适用范围，作者使用醛衍生的1,3-烯炔醋酸酯与芳基重氮盐在优化条件下进行反应，以良好的收率和优异的区域选择性合成了一系列吡啶-2(1H)-酮化合物（图4）。

图4. 多取代2-吡啶酮的合成

此外，作者进行了克级规模实验以及实施了产物11和78的化学转化。通过甲基化反应、溴化反应及N-N断裂反应分别实现化合物87-90的合成（图5）。

图5. 克级实验和合成应用

最后，蓝宇郑州大学课题组对这一过程进行了系统的DFT理论计算，详细地解释了偶氮芳烃活化引发Schmidt反应的诱因及最优反应路径。计算发现：环张力控制非对称环酮衍生的1,3-烯醋酸酯的C-C键迁移的区域选择性（图6和7）；其次，偶氮芳烃的弱亲核性诱导酰基迁移引发了Schmidt反应，这一过程仅需克服9.7 kcal/mol的活化自由能，而另一种氮插入扩环过程需要克服26.1 kcal/mol的活化自由能，因此，基本上排除这一过程的可能性（图8）。

图6. Au(I)催化的1,3-烯炔醋酸酯环化反应的吉布斯自由能剖面图

图7. 过渡态TS4和TS5的纽曼投影分析

图8. 芳基重氮盐与中间体M5环化反应的吉布斯自由能剖面图

综上所述，江苏师范大学屠树江、姜波、郝文娟研究团队首次使四氟硼酸芳基重氮盐成为Schmidt反应的氮化试剂，开发了“偶氮芳烃活化”策略引发Schmidt反应，有力补充了Schmidt反应类型，实现了一系列骨架不同、结构多样的N-芳氨基2-吡啶酮衍生物的高效合成。

该成果近期发表在Nature Communications，郝文娟副教授、姜波教授及蓝宇教授为该论文的共同通讯作者，孟凡涛和王亚楠博士为该论文的共同第一作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金及江苏师范大学的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Azoarene activation for Schmidt-type reaction and mechanistic insights

Fan-Tao Meng, Ya-Nan Wang, Xiao-Yan Qin, Shi-Jun Li, Jing Li, Wen-Juan Hao,* Shu-Jiang Tu, Yu Lan,* Bo Jiang*

Nat. Commun. 2022, 13, 7393, DOI: 10.1038/s41467-022-35141-4

导师介绍

屠树江

https://www.x-mol.com/university/faculty/11152