镍催化烷基溴、氯硅烷参与的活化烯烃还原性烷-硅化反应

过去几十年间，有机硅化合物因其独特的性质和在众多领域广泛的应用，受到越来越多的关注。传统有机硅化合物的合成主要是通过金属有机试剂与氯硅烷发生亲核取代反应来实现，现有的Si–H、Si–B、Si–Zn等试剂作为常规硅基化合成子已被广泛应用于构建C-Si键，但这些试剂都分别存在着应用局限性，包括反应类型单一、制备不易或者稳定性差，不易保存等。开发新的具有良好稳定性和普适性的合成策略，应用于有机硅合成化学，是具有挑战且迫切需要解决的课题。发展构建Csp³–Si键的合成方法是有机硅化学的前沿领域之一。目前大多数的合成方法是以碳基源为亲电试剂、硅基源为亲核试剂来构筑C-Si键，而由两种亲电试剂构筑C-C和C-X（X= N, O, S etc.）键，可以通过过渡金属催化的烯烃双官能团化反应来实现。

南京信息工程大学张譞教授课题组发展了镍催化的烯烃双官能团化反应构建C-Si键，从简单的烷基溴和丙烯腈为原料出发，以氯硅烷作为硅源，实现了各种有机硅化合物的高效合成（图1）。该反应策略以碳基源和硅基源作为亲电试剂构筑C-C和C-Si键，不仅增加了烯烃双官能化的方式，为丰富有机硅化学分子库提供了新方法，而且为研制具有自主知识产权的有机硅试剂提供坚实的研究基础。

图1. 研究背景及新型硅基化反应

结果与讨论

底物范围

经过对催化剂、配体、溶剂、还原剂、反应时间等方面系统的条件筛选，作者得到了最优的反应条件。之后，作者进行了反应底物适用性的考察，首先对烷基溴代物的适用性进行考察：1）一级碳烷基溴代物：含有苯环、苯环上有供电子基团及吸电子基团都能取得良好的收率，特别对苯环上有-OH也能够兼容；含有杂环（噻吩、吲哚、苯并呋喃、咔唑、吡啶和喹啉）的烷基溴代物同样能够使反应顺利进行。直链和环状饱和烷基溴代物也能够参与反应，且以中等至优秀的产率得到多种烷基硅化合物；对于一些含有重要官能团（醚、卤素原子、酯基、磷脂、羰基、亚胺、酰胺、三氟甲基、硝基、砜、硼脂、末端烯烃、TMS保护的炔烃、醇羟基）的溴代物在反应体系中都具有良好的兼容性（图2）。2）对于二级碳和三级碳烷基溴代物，无论是环状结构体系（包括含有杂原子）、非环状结构体系都能够以令人满意的产率得到相应的目标产物。3）为了进一步证明反应的实用性，作者将该催化体系应用于天然产物以及药物分子的后期结构修饰，顺利实现了紫苏醇、诺卜醇、雌酮、吲哚美辛、萘普生、尼氟灭酸、丙磺舒、非布索坦等分子的后官能化（图3）。

图2. 一级碳烷基溴衍生物的考察

图3. 二级碳和三级碳烷基溴衍生物的考察

接下来作者对氯硅烷衍生物的适用范围进行考察：各种烯基氯硅烷衍生物和烷基氯硅烷衍生物都是可以耐受的，其结构中具有一个或多个苯基的存在是可以兼容的（图4）。

图4. 氯硅烷衍生物的考察

合成应用

作者对目标产物4和目标产物68分别进行了克级规模制备，反应产率都能够较好保持。同时对目标产物4进行了衍生化实验：1）在碱性条件下，脱除硅基团得到烷基腈衍生物72；2）通过对双键进行加成反应，可以分别得到烷基溴代物73和硫醚衍生物74；3）硅基产物对玻璃表面的改性实验，通过乙烯基硅烷与玻璃表面的羟基发生偶联反应，将其固定在玻璃表面，使得玻璃表面的接触角增大，从而增强了玻璃表面的疏水性。之后，作者对目标产物68进行衍生化实验：1）通过与4-氯苯甲醛的脱硅加成可以得到β-羟基腈类衍生物，这是氨基酸类衍生物的重要前体；2）与二苯基亚砜通过[3,3]σ-重排反应可以合成α-芳基伯酰胺；3）自身作为亲核试剂与4-溴苯甲酸乙酯反应得到α-芳基氰衍生物（图5）。

图5. 克级规模制备和合成应用

机理探究

为了证明反应机理，作者进行了如下控制实验：1、TEMPO自由基捕获实验：加入TEMPO后反应被完全抑制说明该反应可能经历自由基过程。2、自由基钟实验：溴代甲基环丙烷参与反应得到相应的开环产物，表明反应过程中有自由基参与且烷基自由基是由烷基溴产生；3、分别用化学计量的Ni(0)金属物种和催化剂量Ni(0)金属物种参与反应：化学计量的Ni(0)金属物种且无锌粉参与的反应，只得到3%目标产物及烷基溴自偶联、脱卤等副产物；催化剂量Ni(0)金属物种且有锌粉参与的反应，以70%的产率得到目标产物。反应结果表明：1）烷基溴是先被Ni(0)物种还原为烷基自由基；2）锌粉不仅是作为终端还原剂把Ni(I)物种还原为Ni(0)物种，还在催化循环中起到重要的还原作用（图6）。

图6. 控制实验

基于上述控制实验和已知的文献报道，作者提出了如下可能性机理：Ni(II)物种被锌粉还原为Ni(0)物种，烷基溴与Ni(0)物种通过单电子还原反应得到烷基自由基和Ni(I)物种，紧接着烷基自由基和丙烯腈反应得到新的碳自由基中间体A，自由基中间体A与Ni(I)物种反应生成Ni(II)中间体B，Ni(II)中间体B被锌粉还原为Ni(I)中间体C，氯硅烷与Ni(I)中间体C通过氧化加成反应生成Ni(III)中间体D，Ni(III)中间体D再通过还原消除反应得到目标产物以及Ni(I)物种，Ni(I)物种被锌粉还原后参与下一个催化循环（图7）。

图7. 可能性机理

总结

作者发现了首例在温和的条件下，镍催化烷基溴、氯硅烷参与的丙烯腈还原性烷-硅化反应，合成了一系列具有高分子多样性的有机硅烷，为烷基硅衍生物的制备提供了一种更加便捷的反应策略。反应不仅具有广泛的底物适用性，对羟基、硼酸酯、酰胺、醛基、杂环等官能团展现出良好的兼容性，同时在天然产物及药物分子修饰中表现出潜在的应用价值。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章通讯作者为张譞教授，第一作者为孙锦伟博士、硕士研究生周永泽和博士研究生顾瑞。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Regioselective Ni-Catalyzed Reductive Alkylsilylation of Acrylonitrile with Unactivated Alkyl Bromides and Chlorosilanes

Jinwei Sun,# Yongze Zhou,# Rui Gu,# Xin Li, Ao Liu and Xuan Zhang*

Nat. Commun., 2022, 13, 7093. DOI: 10.1038/s41467-022-34901-6

张譞教授简介

张譞，南京信息工程大学化学与材料学院教授，博士生导师。入选国家高层次引才计划青年项目、江苏特聘教授、江苏双创人才。

主要从事共轭稠环芳烃的高效制备、吡啶的选择性转化及其后期修饰的研究，尤其是探索新型反应中间体及试剂，发展具有独特反应模式的偶联反应。相关研究成果发表在Nature、Science、Nature Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等著名期刊上，并被C&EN, Chemistry World, Phys. Org等国际媒体进行了大篇幅报道，被Synfacts, Org. Process Res. Dev.等杂志作为亮点进行了评述。部分成果正与美国Merck、Sigma-Aldrich等公司展开合作研究，推动其产业化。目前主持在研项目包括：国家高层次引才计划青年项目、江苏特聘教授基金项目、江苏双创人才项目、国家自然科学基金青年项目、江苏省青年科学基金项目，南京信息工程大学高层次人才启动经费资助项目等。

https://faculty.nuist.edu.cn/zhangxuan/zh_CN/index.htm