胺基铯催化的苄位选择性氘代反应及药物分子的氚代反应

近日，复旦大学关冰涛课题组和美国Merck公司同位素标记实验室的杨海凤博士、Neil A. Strotman博士合作，以胺基铯CsN(SiMe₃)₂为催化剂，氘气（D₂）和氚气（T₂）为同位素源，通过“动力学去质子官能化”策略，实现了苄位C-H键和D₂及T₂之间的选择性氢同位素交换反应，成功制备得到多种氘代以及氚代药物分子，为制备氢同位素标记化合物提供了一种新策略（图1）。

图1. 胺基铯催化的苄位选择性氢同位素交换反应

氘和氚标记的化合物被广泛应用于化学和生命科学领域，尤其是在药物研发过程中起到重要的作用。氘代化合物常常应用于有机合成、定量分析、药物代谢研究；氘代OLED材料和氘代药物的发展近年来也得到了广泛的关注。氚是氢的一种放射性同位素，半衰期为12.43年；氚标记化合物被广泛用作药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究，也可作为正电子发射断层扫描（PET）配体用于蛋白质受体放射性配体结合研究和放射自显影成像的诊断工具。鉴于氢同位素标记化合物的重要作用，发展经济、高效、高选择性的标记化合物合成方法具有重要理论价值和现实意义。在众多合成方法中，氢同位素交换反应是最直接、高效的氢同位素标记化合物的合成方法。常用的氢同位素交换催化剂有质子酸催化剂、路易斯酸催化剂、布朗斯特碱催化剂和过渡金属催化剂。

碱催化的氢同位素交换反应是制备氘代化合物的常见方法之一，该方法明显的不足是底物范围局限于具有较强酸性碳氢键的化合物（如具有α-H的羰基化合物），氘源局限于重水、氘代甲醇等质子性氘源。对于弱酸性碳氢键（如芳基碳氢键）的氘代反应则常常需要当量强碱试剂的参与。近些年来，通过用叔丁醇钾和氘代二甲亚砜组合，化学家可以实现甲苯及其衍生物苄基碳氢键的氘代反应，拓展了碱催化氘代反应的底物范围。碱催化氢同位素交换反应的另外一个局限性是由于相应的氚源不易得到，难以拓展至氚代化合物的制备。氚气具有同位素纯度高、易于操作和商业可得等优点，是高活度氚标记反应的首选试剂。氢气的气体同位素（氘气、氚气）很容易参与过渡金属催化的氢同位素交换反应，这却是碱催化剂的一个重大挑战。2018年，Stephan发现了氢化钾对氢气的可逆活化反应，进而发现了氢化钾催化的甲苯苄位碳氢键和氘气的交换反应，然而氘代率仅有15%（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11050-11054）。2020年，Harder报道了胺基碱土金属催化的甲苯和氘气的反应，氘代反应同时发生在苄位和芳基碳氢键上（ACS Catal. 2020, 10, 7792-7799）。这些重要的工作进展表明了s-区金属催化剂在氘气参与的氢同位素交换反应中的潜力；然而距离高效、通用、高选择性的氘代化合物的合成仍有不小的距离，在氚标记化合物合成中的应用也有待发展。

关冰涛课题组长期关注s-区金属配合物的合成和催化应用，并提出了弱酸性碳氢键的“动力学去质子官能化反应”概念；并在此基础上发展了胺基碱金属催化的碳氢键官能化反应和氢气对烯烃、亚胺的催化加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1650-1653; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8245-8249; ACS Catal. 2019, 9, 8766-8771; Org. Chem. Front. 2020, 7, 1991-1996）。胺基碱金属催化剂既然可以同时实现碳氢键和氢气的反应，那么它就非常具有潜力实现碳氢键和氘气的氢同位素交换反应。在Stephan的工作中，碳负离子和氢化物是反应的关键中间体；然而氢化钾由于其较大的晶格能，容易形成聚集态以非均相催化剂的形式存在，因而不是理想的催化剂。作者认为胺基碱金属配合物没有足够强的碱性对甲苯或者氘气发生去质子化反应，而是形成弱的去质子反应平衡得到微量的碳负离子和氢化物中间体，从而更容易实现氢同位素交换反应。作者以4-甲基联苯为模板底物，对常见的碱金属以及碱土金属试剂催化的氘代反应进行了考察（表1）。实验结果表明，在4-苯基甲苯稀释的条件下，氢化钾不具有催化活性，胺基钾KN(SiMe₃)₂具有中等活性，得到苄位40%的氘代率。CsN(SiMe₃)₂具有高效的催化活性，氘代反应选择性地发生在苄位C-H键并得到97%的氘代率。

表1. 条件筛选

图2. 胺基铯催化的苄位选择性氘代反应

该催化反应适用氘代标记多种苄位C-H键，具有较好的官能团兼容性，能够高效、高选择性地实现取代甲苯、苄基硅烷、苄基醚、苄基硫醚、苄胺以及苄基酰胺的氘代反应（图2）。为进一步验证该方法实用性，作者进一步考察了药物分子的氘代反应，实现了Tesmilifene、Imipramine、Butenafine、Vortioxetine、D-α-tocopherol以及Gemfibrozil的苄位选择性氘代反应，氘代率可达99%。随后，作者将该方法拓展至以T₂为氚源的氚代反应，成功实现了Tesmilifene、Imipramine和Vortioxetine的氚标记（图3）。值得一提的是，氚标记Vortioxetine的放射性比活度高达99.7 Ci mmol^-1。

图3. 胺基铯催化的氘、氚标记药物分子的合成

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验。研究结果表明，CsN(SiMe₃)₂难以实现弱酸性C-H键和氘气的去质子反应，却可以实现氢气和氘气、C-H键和C-D键之间的交换反应，说明体系中存在微量的碳负离子和氢化物，并且是反应的关键中间体。作者由此提出了可能的反应过程：通过“动力学去质子官能化”反应方式，CsN(SiMe₃)₂可以同时和弱酸性C-H键以及D₂构建去质子平衡，得到微量的热力学不稳定的碳负离子和氘化铯中间体，苄基碳负离子中间体与氘气发生交换反应得到氘代甲苯产物（图4）。与多数过渡金属催化剂不同，胺基铯催化剂对碳氢键和氘气的活化反应是通过σ-键复分解过程实现的。

图4. 机理探究

综上，关冰涛课题组基于动力学去质子官能化反应概念和碱金属复合盐配合物对碳氢键和氢气的去质子化反应平衡，创造性地开发了碱金属配合物催化的苄基碳氢键的氢同位素交换反应。该方法以廉价易得的胺基铯为催化剂，无需过渡金属、配体和添加剂，实现了苄位精准、可控同位素标记，该方法为复杂药物分子苄位的选择性氘代以及氚代提供了一种高效、便捷的新策略。

该论文的通讯作者为复旦大学关冰涛研究员和美国Merck公司杨海凤博士；第一作者为南开大学博士生杜惠真，复旦大学范军震和王忠珍参与了大量实验工作；美国Merck公司杨海凤博士和Strotman博士完成了氚代药物分子的合成和分离表征工作。

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Cesium Amide-Catalyzed Selective Deuteration of Benzylic C-H Bonds with D2 and Application for Tritiation of Pharmaceuticals

Hui-Zhen Du, Jun-Zhen Fan, Zhong-Zhen Wang, Neil A. Strotman, Haifeng Yang, Bing-Tao Guan

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202214461

导师介绍

关冰涛

https://www.x-mol.com/groups/Guan