Angew. Chem.：钴催化芳基烯烃与仲胺的高对映选择性氢胺化反应

α-手性叔胺作为一类重要的结构单元，广泛存在于许多生物活性天然产物、药物分子、农用化学品以及功能材料中。过渡金属催化烯烃的不对称氢胺化反应无疑提供了一种最直接、有效的方法，可以从简单、易得的起始原料一步获得重要的手性胺类化合物。相比已经广泛研究的酰胺、硫脲、磺酰胺以及羟胺衍生物等氮源，直接使用Lewis碱性的胺来实现分子间高对映选择性的氢胺化反应一直是合成化学中具有挑战性的课题。这主要是由于游离胺与过渡金属的强配位以及烯烃π-体系与氮原子孤对电子之间的排斥力。近年来，利用过渡金属铱、钯、铑等催化的烯烃与伯胺的分子间不对称氢胺化反应研究取得了重要进展，然而，二级胺的催化不对称氢胺化反应，特别是使用廉价的过渡金属催化剂，仍鲜见报道（图1a）。

第一行过渡金属催化的氢原子转移反应 (TM-HAT) 是一种高效的烯烃自由基氢化官能团化反应，具有高度的化学和区域选择性。钴作为一种廉价且具有生物相容性的3d过渡金属催化剂，是金属氢化物催化氢原子转移反应研究中最广泛的催化剂之一。然而，由于反应涉及高活性的自由基中间体，钴催化的烯烃的不对称氢原子转移反应鲜有报道。东北师范大学张前教授团队在前期工作基础上，利用钴催化的氧化氢原子转移策略成功开发了烯烃与亲核体的高效、高选择性不对称氢化官能化反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 25949−25957; Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202201967, 点击阅读详细）。近日，张前教授和张鸽副教授团队在前期工作基础上，成功实现了钴催化烯烃与二级胺的不对称自由基氢胺化反应（图1b），以良好的收率和优异的区域、对映选择性合成了一系列α-手性叔胺类化合物。

图1. 过渡金属催化烯烃与仲胺的不对称氢胺化反应

首先作者选择对甲基苯乙烯和二苯胺为模型底物对反应条件进行优化，并得到最佳反应条件：在手性 (Salen)Co-5 (3 mol%)为催化剂、过氧化苯甲酸叔丁酯 (TBPB) 为氧化剂，PhMeSiH₂为氢供体、乙腈为溶剂的氮气氛围下于零下20 ℃反应24 h，能以70%的产率和91%的对映选择性得到预期的手性胺产物3a。对照实验表明钴催化剂、氧化剂和硅烷至关重要，缺一不可。在最优条件下，作者对烯烃的适用范围进行了考察（图2）。结果显示，反应对于各种取代的苯乙烯衍生物 (3b-3r)、杂芳基烯烃 (3y-3af) 以及β-取代苯乙烯 (3ag-3an) 都能以中等至优异的产率和对映选择性得到目标产物。常见的官能团，如烷基、苯氧基、卤素、芳基、酯基以及吡啶杂环等都可以很好的兼容。值得一提的是，对于弱缺电子的苯乙烯衍生物，由于氧化捕获速度较慢导致自由基中间体的浓度升高，反应中会观察到大量的烯烃二聚副产物。但是，通过使用更富电子但体积较大的N-异丙基苯胺可以有效缓解这种情况，使所需的C−N键形成顺利进行，得到具有良好收率和优异对映选择性的手性三级胺产物 (如3f-3j, 3r)。此外，非活化烯烃也可以顺利反应得到预期的氢胺化产物3ao，但对映选择性控制不理想。一些具有生物活性的骨架如雌酚酮、(+)-布洛芬、伊索克酸、吲哚美辛和Febuxostat以及Rivastigmine类似物衍生的烯烃也可以顺利地进行该反应，以良好的收率、非对映和对映性选择性生成相应的手性胺衍生物5a-5f，显示出该方法在复杂分子后期修饰的潜在可行性。

图2. 烯烃的适用范围

同时，作者也考察了二级胺的适用范围（图3）。当二苯胺芳环上无论连有给电子基团亦或吸电子基团 (4a-4g)，反应都可以顺利反应，且以中等至优异的对映选择性得到预期的胺化产物。此外，不同烷基取代的苯胺如四氢喹啉 (4h) 和吲哚啉 (4i)、非环的N-烷基苯胺衍生物等，都可以以中等至良好的产率和对映选择性得到相应的手性三级胺产物 (见4j-4w)。氮杂环咔唑也能以较好的对映选择性得到α-手性叔胺化合物4x。值得注意的是，当使用带有手性的仲胺 (2x) 作为氮亲核氮源时，分别使用 (R,R) 和 (S,S) 构型的钴催化剂可以选择性地分离得到非对映异构体4y和4z，产物的对映选择性主要由催化剂控制。此外，具有更强碱性的二烷基胺，如二苄胺也能以优异的对映选择性得到胺化产物4aa，尽管产物的收率还存在一定的优化空间。

图3. 二级胺的适用范围

最后，作者对该反应机理进行了研究（图4）。首先，在化学计量的TEMPO存在下，目标产物的生成被完全抑制，检测到TEMPO捕获的产物6（图4a）。这一实验表明反应可能经历苄基自由基中间体, 与所预想的氢原子转移过程一致。同时，自由基钟实验也验证了这一结果（图4b）。利用PhMeSiD₂代替PhMeSiH₂对茚进行氘标记实验，能以45%的收率获得氘标记的产物d-3aj，dr为1.4:1 （图4c）。这一结果表明反应中的氢来自硅烷，同时，氘引入量不超过99%，表明Co(III)-H介导的HAT过程是不可逆的。此外，在动力学同位素效应（KIEs）实验中，使用PhMeSiH₂和PhMeSiD₂的k_H/k_D值为1.13，显示出一个次级动力学效应（图4d），表明HAT过程并不包含在反应的决速步骤中。随后，作者利用预先合成的烷基钴(III)物种11与N-甲基苯胺反应，发现只有在加入三价钴物种12或氧化剂TBPB条件下可以得到胺化产物13（图4e）。这些结果表明，三价钴物种12和氧化剂TBPB均可以作为C−N键形成过程的单电子氧化剂。

图4. 机理研究

为了进一步理解反应机理，作者进行了详细的动力学分析实验，结果表明有机钴物种的氧化形成关键的烷基钴(IV)阳离子物种可能是反应的决速步骤。这一结果随后也得到了Hammett分析结果的支持（图4f，ρ = −1.61, R² = 0.98）, 即在速率决定步骤中存在一个具有显著部分正电荷的过渡态，支持亲电Co(IV)中间体的形成。此外，作者还研究了该反应对映选择性的热依赖性（图4g）。结果显示，ee的变化并不是随温度的单调变化，其微凸的Eyring图以两条带反转点（T_inv= −20 ℃）的线为特征，这与之前在CoH催化苯乙烯与吲哚烷基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201967）中观察到的结果一致。这种非线性表明, 在该对映选择性的氢胺化反应中可能也包含不少于两个对映体决定步骤。事实上，通过改变反应中的氢硅烷及其浓度以及少量的空气都会导致反应的对映选择性略有下降，这些实验结果表明HAT的下游中间体浓度，如烷基钴(III)中间体和烷基自由基，可能都会影响胺化产物的立体化学控制。结合Eyring曲线衍生的相关参数（ΔΔH^⧧= −1.98 kcal/mol, ΔΔS^⧧ = −2.51 kcal/(mol•K)）以及二级胺对反应对映选择性的部分影响，作者认为，阳离子烷基钴(IV)与胺的亲核取代、以及通过笼状坍塌形成烷基三价钴物种可能涉及在反应的对映选择性控制步骤中。

根据实验结果和相关研究，结合文献报道，作者提出了反应可能的机理。如图5所示，首先，手性Co(salen)在氧化剂和硅氢作用下预先生成关键的Co(III)−H物种I和钴(III)阳离子物种II。随后，Co(III)−H介导的HAT经自由基对III产生烷基钴物种IV。烷基钴物种IV被体系中的钴(III)阳离子物种II或氧化剂进一步氧化生成相应的烷基钴(IV)阳离子物种V。最后，中间体V与二级胺作用，经类S_N2-过程得到目标产物完成催化循环。

图5. 反应可能的机理

小结

在该工作中，作者成功实现了苯乙烯衍生物与二级胺的高效不对称氢胺化反应，为高立体选择性的合成α-手性叔胺类化合物提供了一种非常简便的方法。这一研究成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 杂志上。文章的第一作者是东北师范大学2021级博士研究生苗焕然，论文共同作者博士生管美惠、东北师范大学熊涛教授和张前教授，东北师范大学的青年教师张鸽副教授为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金 (22171043, 22193012, 21831002) 的资金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroamination of Arylalkenes with Secondary Amines

Huanran Miao, Guan Meihui, Tao Xiong, Ge Zhang, Qian Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202213913